מחלות גנטיות נתפסות לרוב ככאלה שנמסרות בירושה באופן ישיר פשוט – אם יש מוטציה מזיקה בגן הקשור למחלה, היא תתפרץ. עם זאת, התורשה במקרים רבים אינה כה פשוטה, לעיתים, שני אחים עם אותו פגם גנטי בדיוק עשויים להפגין תמונה קלינית שונה לחלוטין, מבלי שניתן יהיה להסביר מדוע.
צוות מחקר בינלאומי בהובלתו של פרופ' אלי שפרכר, מנכ"ל המרכז הרפואי ת"א-איכילוב, פרסם לאחרונה, בתום מחקר שנערך במשך שש שנים, תוצאות ששופכות אור על ההבדלים הקליניים בין החולים במחלת עור נדירה.
המחקר פורסם בכתב העת היוקרתי Journal of Experimental Medicine, והתמקד במחלה נדירה בשם אפידרמוליזיס בולוזה סימפלקס (EBS). מדובר במחלה תורשתית קשה המאופיינת בשבריריות של העור. ילדים שסובלים ממנה מכונים "ילדי פרפר" בשל רגישות עורם הרבה, שנראה עדין ואף מפתח שלפוחיות עם כל חיכוך קל.
3 צפייה בגלריה
המחקר הזה פותח דלת למחקרים נוספים שאולי יובילו בעתיד לטיפולים ממוקדים יותר. פרופ' אלי שפרכר, מנכ"ל איכילוב
(צילום: ג'ני ירושלמי דוברות איכילוב)
"השבריריות של העור באפידרמוליזיס בולוזה סימפלקס נובעת מפגם בחלבון קרטין 14, החיוני ליציבות המבנית של שכבת האפידרמיס (החלק העליון של העור)", מסביר פרופ' שפרכר. "עם זאת, מצאנו כי באותן משפחות בהן המחלה הופיעה בעוצמות שונות בין האחים – היו גורמים גנטיים נוספים שהשפיעו על החומרה".
החלבון שמסביר את ההבדלים
במסגרת המחקר, הצליחו החוקרים לזהות גן נוסף בשם HMCN1, שמקודד לחלבון המיצנטין-1. נמצא כי מוטציות מזיקות בגן זה, כאשר הן מופיעות לצד המוטציה המקורית ב-KRT14, גורמות להחמרה משמעותית של המחלה.
"המיצנטין-1 חיוני ליציבות רשת הקרטין בעור", מסביר ד"ר עופר שריג, מנהל מעבדת מחקר מערך העור באיכילוב ומחבר ראשון שותף במאמר. "כאשר גם הוא פגוע, הסיבים שנוצרים חלשים עוד יותר, מה שמוביל לעור עדין ושברירי יותר".
3 צפייה בגלריה
המחקר מספק תובנות חדשות על המנגנונים המולקולריים שבבסיס המחלה. ד"ר עופר שריג
(צילום: מירי גטניו, דוברות איכילוב)
לדברי ד"ר שריג, מדובר במחלה שנחשבת ל"מחלת יתום" – כזו שמעטים עוסקים בה, משום שמספר החולים בה נמוך יחסית, ולכן האבחון הגנטי עבורה אינו נמצא בבדיקות השגרתיות של משרד הבריאות והיא אינה רווחית מספיק יחסית למחלות הנפוצות עבור חברות תרופות מה שמאוד מקשה לגייס אותן לפיתוח טיפולים למחלה. "המחקר שלנו התרכז בסוג הקל יותר של המחלה, אך היא מחולקת למעשה לשלושה סוגים עיקריים. כל הסוגים מתאפיינים בשבריריות עורית קיצונית, בשלפוחיות ובסבל רב עבור החולים".
מה הופך את המחקר לחשוב כל כך?
"בקהילת המחקר הגנטי יש בשנים האחרונות התמקדות גוברת בשינויים גנטיים שמשפיעים על הביטוי הקליני של מחלות. השינויים הללו, כמו זה שזיהינו ב-HMCN1, באים לידי ביטוי רק כאשר לחולה יש כבר פגיעה בגן שמקודד לחלבון העיקרי שפגוע במחלה, במקרה שלנו בחלבונים הבונים את סיבי הקרטין בתאים", מסביר ד"ר שריג. "במשפחות שבדקנו, כל החולים נשאו מוטציה ב-KRT14, אך רק אלו שנשאו גם מוטציה ב-HMCN1 פיתחו צורה חמורה יותר של המחלה".
הוא מוסיף כי "המשמעות כפולה: ראשית, ניתן לתת ייעוץ גנטי מדויק יותר למשפחות הנמצאות בסיכון למחלה. שנית, המחקר מספק תובנות חדשות על המנגנונים המולקולריים שבבסיס המחלה, מה שעשוי לפתוח בעתיד את הדלת לפיתוח טיפולים חדשים".
3 צפייה בגלריה
אפידרמוליזיס בולוזה סימפלקס - מחלה קשה המתאפיינת בעור שברירי המפתח שלפוחיות מכל חיכוך קל
(צילום: Shutterstock)
אתגרים במחקר ומבט לעתיד
המחקר, שנמשך שש שנים, נתקל באתגרים רבים. "האתגר הגדול ביותר היה זיהוי השינויים הללו", מספר ד"ר שריג. "היו דרושים כלים מתקדמים מאוד, וגם היה צורך במספר מספיק של משפחות שנשאו את אותן המוטציות כדי שנוכל להסיק מסקנות חד-משמעיות. בנוסף, החלבון שבו התמקדנו – המיצנטין-1 – הוא חלבון גדול במיוחד, ולכן העבודה עליו הייתה מורכבת מבחינה טכנית".
למרות האתגרים, החוקרים אינם עוצרים כאן. "כן, בהחלט מתוכננים מחקרי המשך", מאשר ד"ר שריג. "כעת, לאחר שהבנו את הקשר בין HMCN1 ל-KRT14, נוכל להעמיק עוד יותר בחקר המנגנון המולקולרי ולבחון האם ניתן לפתח התערבויות רפואיות שימתנו את השפעת המחלה".
הממצאים החדשים עשויים לשנות את הדרך שבה מאובחנים ומטופלים חולים עם אפידרמוליזיס בולוזה, ואף מחלות גנטיות נוספות. "הבנת האינטראקציה בין חלבוני העור פותחת פתח למחקרים נוספים שיובילו אולי בעתיד לטיפולים ממוקדים יותר", מסכם פרופ' שפרכר.
המחקר פורסם בסמוך ליום המחלות הנדירות הבינלאומי (28.2), שמטרתו להעלות את המודעות למחלות גנטיות נדירות ולאתגרים הרבים איתם מתמודדים החולים ובני משפחותיהם. "כל מחקר שמסייע לפענח מחלות אלו הוא תרומה אדירה הן למדע והן לאיכות החיים של החולים", מציינים החוקרים. "והמחקר הזה הוא בהחלט צעד משמעותי קדימה".
