עישון סיגריות הוא הגורמים המובילים בעולם לסרטן ריאות, אך כיצד בדיוק הוא מוביל למחלה הקשה הזאת? מחקר חדש באוניברסיטה העברית בירושלים חושף כיצד אריזת ה-DNA בגרעין התא והשינויים הכימיים בו משפיעים על הנזקים שנגרמים מעשן סיגריות, ומה משפיע על יכולת הגוף לתקן אותם. תוצאות המחקר, שהתפרסמו לאחרונה בכתב העת היוקרתי Nucleic Acid Research, עשויות לסייע בפיתוח אסטרטגיות מניעה וטיפול מותאמות אישית נגד סרטן ריאות.
המחקר, בהובלת פרופ' שירה אדר ותלמידת המחקר אלישבע היילברון כץ מהפקולטה לרפואה באוניברסיטה העברית ומהמכון למחקר רפואי ישראל-קנדה, נעשה בשיתוף פעולה עם פרופ' רלוקה גורדן מאוניברסיטת דיוק ואוניברסיטת מסצ'וסטס.
החוקרים התמקדו בכימיקל מסרטן בשם בנזואפירן, אחד מלמעלה מ-60 חומרים מסרטנים המצויים בעשן הסיגריות. כשהכימיקל נכנס לגוף, הוא הופך לתרכובת פעילה בשם בנזואפירן דיול אפוקסיד (BPDE), הנקשרת ישירות ל-DNA וגורמת לנזק משמעותי.
הנזקים שנגרמים ל-DNA
"כולנו כבר מכירים את האזהרות", אומרת פרופ' אדר, מובילת המחקר, מרצה וראש קבוצת מחקר בתחום הגנומיקה בפקולטה לרפואה והמכון למחקר רפואי ישראל-קנדה באוניברסיטה העברית. "להשתזף באופן לא מבוקר זה מסוכן ויכול לגרום לסרטן, לעשן סיגריות זה מסוכן כי זה גורם לסרטן. אך הסיבה המדעית העמוקה לכך היא שההשפעה שנגרמת מחשיפה לשמש או לעישון מתבטאת בנזקים כימיים ב-DNA, והנזקים הללו גורמים למוטציות. במעבדה שלי זאת התשוקה שלנו – להבין איך התאים מתקנים את הנזקים האלה. אנחנו חוקרים לעומק את התהליכים שבאמצעותם מתבצעים התיקונים בתוך התא. אם הנזקים לא מתוקנים לחלוטין, עלול להתחיל תהליך סרטני".
היא מציינת שאנחנו נמצאים תחת מתקפה מתמדת של גורמים סביבתיים שעלולים לפגוע במבנה הכימי של ה-DNA שלנו, לגרום להיווצרות של שינויים ומוטציות שעלולים אף להוביל לתהליכים סרטניים. לצד גורמים טבעיים כמו קרינת השמש, ישנם גם גורמים מלאכותיים שבני האדם הכניסו לסביבה, כמו עשן סיגריות וכימיקלים תעשייתיים מזיקים. מעבר לכך, קיימים גורמים נוספים שהם תוצרי לוואי של תהליכים ביולוגיים טבעיים המתרחשים בגוף עצמו, כגון רדיקלים של חמצן, שגם הם גורמים נזק ל-DNA.
4 צפייה בגלריה
"במעבדה שלי זאת התשוקה שלנו – להבין איך התאים מתקנים את הנזקים הכימיים ב-DNA". פרופ' שירה אדר ותלמידת המחקר אלישבע היילברון כץ, האוניברסיטה העברית
(צילום: ד"ר אביטל פרנס)
4 צפייה בגלריה
תוצאות המחקר עשויות לסייע בפיתוח אסטרטגיות מניעה וטיפול מותאמות אישית נגד סרטן ריאות. המעבדה באונ' העברית
(צילום: ד"ר אביטל פרנס)
המטרה: שיפור עתידי של דרכי האבחון והטיפול בסרטן
אחד הכיוונים המרכזיים במחקר עוסק בקשר בין דפוסי המוטציות שנמצאים בתאי סרטן לבין חשיפה לעישון. מחקרים כבר מצאו בסרטני ריאה וסרטנים של חלל הפה דפוסים ייחודיים של מוטציות, שנובעות ישירות מעישון.
"יש כימיקל אחד שמזיק במיוחד - בנזואפירן", אומרת פרופ' אדר. "לקחנו את הכימיקל הזה ובדקנו אותו במעבדה על תאי סרטן ריאה כמודל. בזכות השיטות הייחודיות שפיתחנו, הצלחנו לזהות בדיוק היכן בגנום נוצרים נזקים בעקבות החשיפה לכימיקל הזה".
הם גילו שהנזקים לא מופיעים באופן אקראי: יש אזורים בגנום שרגישים יותר לפגיעה, ויש אזורים שרגישים פחות. בנוסף, הם בדקו את היכולת של התאים לתקן את הנזקים האלה, ומצאו שתיקון ה-DNA משתנה באופן משמעותי בין אזורים שונים בגנום.
פרופ' שירה אדרצילום: ד"ר אביטל פרנס"במעבדה אפילו ביצענו ניסוי שבו חשפנו תאי סרטן ריאה לכימיקל המדובר, ובדקנו איך הם מגיבים ומהי יכולתם לתקן את הנזק", אומרת פרופ' אדר. "מהתוצאות שלנו עולה ממצא חשוב נוסף: דפוס המוטציות בגנום מושפע יותר מפעילות מנגנוני התיקון של התא, ופחות מרגישות הגנום עצמו לנזק הראשוני. עבורנו זה משמעותי מאוד כי זה אומר שבעתיד, כשנסתכל על דפוסי מוטציות בסרטן, נוכל להסיק על יכולת תיקון ה-DNA של התא הסרטני, ובהתאם לכך להתאים את הטיפול התרופתי בצורה מדויקת יותר".
לדבריה, המחקר משלב בין ניסויים מעבדתיים לעבודה חישובית, הכוללת עיבוד וניתוח של קובצי רצפים גדולים של DNA. "השילוב הזה מאפשר לנו לפענח בצורה מעמיקה יותר כיצד נזקים נוצרים ומתוקנים ברמה המולקולרית, בתקווה לשפר בעתיד את דרכי האבחון והטיפול בסרטן", היא מסבירה.
פרופ' אדר: "אם אוכל לקחת ביופסיה מאדם ולחזות עד כמה התאים הסרטניים שלו מסוגלים לתקן נזקי DNA, אוכל להתאים לו תרופות בצורה יעילה יותר. זה מה שמניע אותי ואת הצוות שלי בעבודת המחקר"
בין הממצאים המרכזיים של המחקר עלה שסביבת ה-DNA משפיעה באופן משמעותי על רמת הפגיעות והתיקון שלו. אזורים בגנום שהם פתוחים ופעילים יותר אכן חשופים לנזקים רבים יותר, אך מנגנוני התיקון בהם יעילים יותר, מה שמקטין את הצטברות המוטציות. בנוסף, נמצא כי יכולת התיקון של ה-DNA חשובה אף יותר מכמות הנזק הראשוני שנגרם לו. כלומר, גם אם אזור מסוים נפגע בצורה משמעותית, אם מנגנוני התיקון שלו פועלים ביעילות, הוא יצבור פחות מוטציות.
"התאים בגופנו פיתחו מנגנונים מיוחדים לתיקון הנזקים ב-DNA, והתיקון הזה מתרחש ללא הפסקה", אומרת פרופ' אדר. "אולם, כאשר הנזקים אינם מתוקנים לחלוטין, כאשר חלק מהם מתפספס, או כאשר לאדם מסוים יש יכולת פחות טובה לתקן אותם, המידע הגנטי נפגע. לשינוי כזה קוראים 'מוטציה'. מוטציה היא שינוי בקוד הגנטי, וכאשר היא מתרחשת, לעיתים נפגעת היכולת של התא לתפקד באופן תקין".
4 צפייה בגלריה
מממצאי המחקר: יכולת התיקון של ה-DNA חשובה יותר מכמות הנזק הראשוני שנגרם לו
(צילום: shutterstock)
פרופ' אדר מסבירה שכאשר מנגנוני הבקרה הטבעיים של התא נפגעים ומפסיקים לפעול כראוי, מתחיל להתפתח התהליך הסרטני. תאי סרטן הם למעשה תאים שבהם הצטברו מוטציות שגרמו לתא לאבד את מערכות הבקרה הטבעיות, שאמורות למנוע ממנו לגדול באופן לא מבוקר או להתפשט לאזורים אחרים בגוף.
לדבריה, כיום יש תרופות לסרטן שפועלות טוב יותר כאשר יכולת התיקון של תאי הסרטן נפגעת. "אם אוכל לקחת ביופסיה מאדם ולחזות עד כמה התאים הסרטניים שלו מסוגלים לתקן נזקי DNA, אוכל להתאים לו תרופות בצורה יעילה יותר. השילוב בין שני ההיבטים האלה הוא מה שמניע אותי ואת הצוות שלי בעבודת המחקר", היא אומרת, ומסכמת את דבריה עם המסר החשוב ביותר בעיניה: "פשוט לא לעשן ולא להיחשף לעשן סיגריות".
