לפני עשרה ימים הוכרזו שלושת הזוכים בפרס נובל לרפואה לשנת 2025: פרופ' שימון סקגוצ'י מיפן, פרופ' מרי ברונקו וד"ר פרד רמסדל מארצות הברית, על תגלית שהעמיקה את הבנת האנושות באחת ממערכות ההגנה המורכבות ביותר של הגוף: מערכת החיסון. השלושה חשפו כיצד היא לומדת להבדיל בין אויב לחבר, או במילים אחרות, כיצד היא נמנעת מלתקוף את עצמה. עבודתם, שהובילה לגילוי תאי T רגולטוריים שינתה את הדרך שבה עולם הרפואה מבין מחלות אוטואימוניות, אלרגיות, השתלות ואף את תגובת הגוף לסרטן.
כולנו תלויים מדי יום באיזון העדין של מערכת החיסון: זו שאמורה להגן עלינו מפני פולשים, אך לעיתים עלולה להשתבש ולתקוף את הגוף עצמו. בדיוק שם נכנס לפעולה מנגנון “הסבילות החיסונית - אותו מנגנון עדין שמלמד את מערכת החיסון מתי לעצור, מתי לשתוק ומתי להניח לגוף בשקט. ד"ר עידית לחובר-רוט, מנהלת היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית בקריה הרפואית רמב"ם, מסבירה על הדרך המורכבת שבה הוא עובד ומשנה את אופן הטיפול במחלות ומצבים רפואיים מורכבים.
4 צפייה בגלריה
זוכי פרס נובל ברפואה. מימין לשמאל: פרופ' שימון סקגוצ'י, ד"ר פרד רמסדל ופרופ' מרי ברונקוב
(צילום: Claudio BRESCIANI / AFP)
"לפני שמדברים על סבילות, צריך להתחיל שלב אחד קודם ולהבין איך מערכת החיסון עובדת", אומרת ד"ר לחובר-רוט. לדבריה, למערכת החיסון יש כמה זרועות וגם סוגים שונים של תאים, שלכל אחד מהם יש תפקיד שהוא מעט שונה, ובסופו של דבר הם עובדים בשיתוף פעולה.
"יש את מערכת החיסון הפרימיטיבית, הנקראת innate שמופעלת בצורה שהיא פחות סלקטיבית. לעומת זאת, יש את הזרוע של מערכת החיסון שנקראת המערכת החיסונית האדפטיבית, שהיא היותר מורכבת ומתוחכמת. היא מורכבת מהרבה מאוד סוגים של תאים, אבל בעיקר מתאים שנקראים לימפוציטים מסוג T ו-B".
ד"ר לחובר-רוט מסבירה ומפרטת: "תאי B הם התאים שמייצרים ומפרישים נוגדנים. תפקיד הנוגדנים הוא להיקשר לכל מיני מחוללי מחלה ובצורה הזאת לסמן את מחולל המחלה לשאר מרכיבי מערכת החיסון כדי ששאר מרכיבי המערכת יפעלו כדי לנטרל אותו. יש אין סוף סמנים כאלה, כשכל סמן הוא מעט שונה מסמן אחר. תאי T גם הם שייכים למה שנקרא 'המערכת החיסונית הנרכשת' - אותה זרוע של המערכת הלומדת לזהות איומים ספציפיים ולזכור אותם לטווח ארוך".
ד"ר עידית לחובר-רוט: "יש מקרים שבהם נוגדנים נקשרים לתאים בגוף וגורמים לזה שמערכת החיסון תוקפת את עצמה - אלו למעשה המחלות האוטואימוניות. עם זאת יש עוד מנגנונים שהתפקיד שלהם הוא לתפוס את הנוגדנים. זהו למעשה מנגנון הסבילות החיסונית - המצב שבו מערכת החיסון לומדת להתעלם ולא להגיב למשהו עצמי"
כאן למעשה נכנס המנגנון של סבילות חיסונית. "גם הנוגדנים וגם תאי ה-T נוצרים בצורה לא ספציפית, ויש מנגנון שהם עוברים בו אימון וסינון. בהתחלה, בתינוקות קטנים, באיבר שנקרא תימוס, ובהמשך במח העצם", מסבירה ד"ר לחובר-רוט. "המטרה של האימון הזה היא לעשות איזשהו סינון ולראות אילו נוגדנים הם ספציפיים למחוללי המחלה ואילו נוגדנים או תאים יכולים לזהות את התאים העצמיים של הגוף. הרי אם מערכת החיסון רואה משהו מסומן, היא תוקפת אותו. אז אם משהו ייקשר לתאים העצמיים של הגוף, מערכת החיסון תתקוף אותו, והמטרה של הסינון הזה היא למנוע את התקיפה הזאת".
עם זאת, יש מקרים שבהם מערכת הסינון אינה עובדת טוב. "במקרים אלה הנוגדנים נקשרים לתאים בגוף וגורמים לזה שמערכת החיסון תוקפת את עצמה - אלו למעשה המחלות האוטואימוניות: 'אוטו' זה עצמי ו-'אימוני' זה חיסוני. עם זאת – ופה נכנס מה שהחוקרים גילו – יש עוד מנגנונים שנמצאים בזרם הדם, מחוץ לאיברים, שהתפקיד שלהם הוא לתפוס את הנוגדנים או החלבונים שיכולים לתקוף את הגוף עצמו. השילוב של כל הגורמים הללו יחד זהו למעשה מנגנון הסבילות החיסונית - המצב שבו מערכת החיסון לומדת להתעלם ולא להגיב למשהו עצמי".
ד"ר לחובר-רוט מציינת כי לסבילות החיסונית יש גם תפקיד נוסף. "יש המון חומרים שאנחנו נחשפים אליהם שהם לא מסוכנים, כמו מזון, אבקנים וכו'. המטרה של הסבילות החיסונית היא לזהות גם דברים חיצוניים שלא מסוכנים לנו כלא-משהו מסוכן שמערכת החיסון צריכה לתקוף. וכשהיא לא מצליחה לעשות את זה - נוצרת אלרגיה".
סודם של התאים הרגולטוריים
אמנם את מנגנון הסבילות החיסונית חוקרים כבר משנות השישים והשבעים, אך רק בשנים האחרונות התבררה התמונה המלאה של האופן שבו מערכת החיסון מצליחה לווסת את עצמה. "צוות החוקרים שזכה בנובל גילה את המנגנונים של תאים שנקראים תאי T רגולטוריים. בתוך תאי ה־T יש לא מעט סוגים של תאים. זה לא תא בודד. תפקידם של תאי ה-T הרגולטוריים הוא לדכא תגובה חיסונית לא רצויה ולווסת את עוצמת התגובה גם במקרים בהם התגובה החיסונים כן רצויה. צריך להבין, שגם כשנוצרת תגובה חיסונית כנגד מחולל שרוצים לתקוף אותו אנחנו רוצים שהתגובה תהיה מוגבלת. צריך מנגנון שיווסת ויעצור אותה. התפקיד של התאים הרגולטוריים הוא גם לדכא את התגובה החיסונית, כלומר להגביל אותה או לא לתת לה להתפתח כשלא צריך".
מעבר להבנה התיאורטית, לגילוי הזה יש גם השלכות ישירות על עולם הרפואה המעשית. "יש המון טיפולים גם כנגד כל מיני מחלות", אומרת ד"ר לחובר-רוט. "חלקם הם טיפולים ביולוגיים שמוכוונים לחומרים שמופרשים מתאי T רגולטוריים או שמווסתים תאי T רגולטוריים על ידי דיכוי ציטוקינים שמופרשים. אם לא היו מזהים את המערכות האלה, אי אפשר היה לפתח את הטיפולים האלה, שהיום הם הבסיס לכל מה שקשור במחלות אוטואימוניות".
פרופ' מיכל בסר: "עם השנים הבינו שכדי לטפל בחולי סרטן, לא מספיק רק לחזק את מערכת החיסון - צריך בעיקר לטפל במה שעוצר אותה, בבלמים האלה, תאי ה-T הרגולוטריים. זה הוביל לכניסה מסיבית של טיפולים ביולוגיים בכל תחום האונקולוגיה, וגם למה שנמצא בלב פרס הנובל השנה"
אחת הזירות שבהן להבנה החדשה של מערכת החיסון יש משמעות ישירה היא תחום השתלות האיברים. "זו דוגמה לאופן שבו תאי מערכת החיסון תוקפים את התאים של השתל, כי מבחינתם, ובצדק, זה משהו זר, ומשהו זר לא צריך להיות בגוף. אנחנו מכירים את המנגנונים האלה כבר עשרות שנים והתרופות מתבססות על המנגנונים האלה".
למנגנון הסבילות החיסונית יש גם השפעה ישירה על תחום הטיפולים בסרטן. רוב הטיפולים החדשניים המוצעים כיום לחולי סרטן מתבססים עליו - על היכולת לווסת את מערכת החיסון כך שתפעל בדיוק במידה הנכונה. מה שנועד במקור למנוע ממנה לתקוף את הגוף עצמו, הפך לאחת הדרכים החזקות ביותר לעודד אותה להילחם בגידולים.
"ב-1995 מצאו בתוך מערכת החיסון תאים מסוג T שיודעים לעצור את מערכת החיסון וזה מאוד חשוב כי אם לא היה את האיזון הזה, מערכת החיסון הייתה עלולה לתקוף איברים או תאים של עצמנו", מסבירה פרופ' מיכל בסר, מנהלת טכנולוגיה ראשית של מרכז דוידוף ומכון סמואלי בבילינסון. "זה פתח תחום עצום. בפעם הראשונה הבינו שבתוך מערכת החיסון יש לא רק תאים שתוקפים, אלא גם תאים שעוצרים את ההתקפה".
לדברי פרופ’ בסר, לגילוי הזה הייתה השפעה עצומה גם על תחום האונקולוגיה. "מחלות אוטואימוניות וסרטן הן בעצם שני צדדים של אותו מטבע. במחלות אוטואימוניות אנחנו רוצים לעצור את מערכת החיסון, כי היא תוקפנית מדי. ובמחלות הסרטן אנחנו רוצים בדיוק ההפך: שמערכת החיסון תהיה פעילה מאוד, כי היא יודעת לזהות לא רק מחולל מחלה, אלא גם תאים סרטניים. לכן חשוב מאוד שמערכת החיסון תהיה חזקה בחולי סרטן".
עם השנים, מדגישה פרופ’ בסר, המדע למד גם להבין כיצד תאים סרטניים מצליחים "להתחמק" ממנה. "תאים סרטניים משתמשים בדיוק במנגנונים שהגוף שלנו מפעיל כדי להרגיע את עצמו, כדי לבלום את מערכת החיסון. חלק מזה קורה בעזרת אותם תאים רגולטוריים שהתגלו. הם ממש 'תופסים טרמפ' על מנגנון הסבילות כדי לשתק את התגובה החיסונית, וזה מה שקורה בסרטן".
ברגע שהדבר התגלה, נפתח תחום חדש של טיפולים ביולוגיים. "הבינו שכדי לטפל בחולי סרטן, לא מספיק רק לחזק את מערכת החיסון – צריך בעיקר לטפל במה שעוצר אותה, בבלמים האלה. זה הוביל לכניסה מסיבית של טיפולים ביולוגיים בכל תחום האונקולוגיה, וגם למה שנמצא בלב פרס הנובל השנה".
לפי פרופ' בסר, העובדה שבחלק מהחולים יש כמות גדולה של תאים רגולטוריים בתוך הגידול היא לרוב סימן רע. "החולים האלה בדרך כלל מתקדמים מהר יותר. לכן היום יש מחקרים וניסויים קליניים שבוחנים איך אפשר למנוע או לטפל בתאים הרגולטוריים בתוך הגידול עצמו. התאים האלה מפרישים מולקולות שנקראות ציטוקינים, שיש להן השפעה מעכבת על תאי ה-T שתוקפים ומזהים את הגידול, וזו אחת הדרכים שבהן הסרטן מתחמק".
עם זאת, היא מזהירה, חייבים להיזהר מהתערבות יתר. "התאים האלה כן חשובים. אנחנו לא יכולים לנטרל אותם בכל הגוף, כי אז תופעות הלוואי יהיו מחלות אוטואימוניות. זה בדיוק מה שאנחנו רואים היום עם חלק מהתרופות הביולוגיות: דלקות או תסמינים שמזכירים מחלות אוטואימוניות. לכן זה כל הזמן מאבק על שמירה על שיווי המשקל: בחולי סרטן אנחנו רוצים לחזק את מערכת החיסון, ובמחלות אוטואימוניות אנחנו רוצים להחליש אותה".
לדבריה, הקונספט של טיפול במה שעוצר את מערכת החיסון כבר הפך למציאות קלינית. "כיום יש אינספור פיתוחים בתחום הזה, וזה אחד התחומים הכי פעילים בעולם. זה כבר קורה, וזה עשה מהפכה עצומה בטיפולים בחולי סרטן. כיום עובדים על שילובים שונים של טיפולים, כי התאים הרגולטוריים הם רק חלק ממנגנוני ההתחמקות של תאי הסרטן. ככל שאנחנו מגלים יותר מנגנונים, נוכל לשלב ביניהם ולהגביר את האפקטיביות. אבל הדברים האלה כבר קורים בפועל - וזו אחת הסיבות שהטיפולים בחולי סרטן השתפרו כל כך בשנים האחרונות".
המסע רק מתחיל
אלא שכמו תמיד ברפואה, גם כאן מדובר באיזון עדין. דיכוי יתר של מערכת החיסון - או לחלופין, הפעלה בלתי מבוקרת שלה - עלולים להיות מסוכנים. "קודם כל, דיכוי יתר בהחלט יכול להיות", אומרת ד"ר לחובר-רוט. "נכון שלפעמים המנגנונים האלה משתבשים וצריך לטפל כדי לווסת ולאזן אותם, אבל בסופו של דבר התפקיד שלהם הוא להגן על הגוף. אם באופן היפותטי לחלוטין, נחסל או נשמיד את כל תאי ה-T הרגולוטריים, לא נוכל להתקיים, כי יש להם תפקיד מאוד חשוב בוויסות התגובה. גם כשהתגובה חיונית לנו, היא צריכה להיות מוגבלת".
לדבריה, כל התערבות במערכת החיסון דורשת זהירות רבה. "אני תמיד אומרת שבאופן כללי אני בעד כמה שפחות תרופות, כי כשאתה נותן איזושהי תרופה, כנראה שאתה פוגע באיזשהו מנגנון שמישהו חשב שהוא חשוב לגוף כשייצרו את גוף האדם. אז זה עניין של איזון בין הדברים האלה, ובוודאי שבמנגנונים האלה יש חשיבות, אז חשוב ש הכול ייעשה במינון הנכון".
כמו בתחומים רבים ברפואה, גם כאן, אחרי עשרות שנות מחקר ומיליוני ניסויים, נדמה שהמסע להבנת מערכת החיסון רק מתחיל. לצד ההתקדמות האדירה, עוד נותרו שאלות פתוחות: עד כמה היא מושפעת מאורח החיים שלנו, ומה באמת גורם לה לאבד את שיווי המשקל העדין כל כך בין תקיפה להגנה.
"לאורח החיים יש השפעה על מערכת החיסון", אומרת ד"ר לחובר-רוט. "אנחנו יודעים יפה מאוד שהקשר בין גוף לנפש באופן כללי הוא קיים, מבוסס וידוע. מה בדיוק המנגנון שקושר ביניהם אלו דברים שהם הרבה פחות מבוססים מחקרית. בסופו של דבר, היא אומרת, מנגנון הסבילות החיסונית הוא תזכורת לכך שמערכת החיסון אינה רק נשק: היא גם מערכת של בלמים ועדינות, של למידה ושל איזון".
