שני מחקרים פורצי דרך שהתפרסמו בחודשים האחרונים בכתב העת nature הציגו תוצאות מעודדות לחיסונים ניסיוניים נגד שני סוגי סרטן. שני המחקרים, שמטרתם לעכב את הישנות המחלות, עשויים לפתוח צוהר לטיפולים מתקדמים בעתיד.
במחקר אחד, חוקרים ממוסדות מובילים כמו מכון דנה-פרבר ובית הספר לרפואה של הרווארד גילו שחיסון מותאם אישית לסרטן הכליה מעורר תגובה חיסונית חזקה. מחקר נוסף במרכז MSK מצביע על כך שחיסון mRNA לסרטן הלבלב יכול להעלות את סיכויי ההישרדות.
טכנולוגיית mRNA שימשה גם לחיסונים נגד קורונה. ואולם, "חיסונים בסרטן אינם זהים לאלו נגד מחלות זיהומיות", מסביר פרופ' רענן ברגר, מנהל האגף לרפואת הסרטן ע"ש חוסידמן במרכז הרפואי שיבא, תל השומר. "כאן, המושג 'חיסון' מתייחס לטיפול שמיועד לאנשים שכבר חלו בסרטן – בעיקר מטופלים שהוסר מהם גידול ממאיר והם נמצאים בסיכון גבוה להישנות המחלה. לדוגמה, בסרטן הכליה שמדובר באחד המחקרים, המטופלים שעברו ניתוח מקבלים טיפול חיסוני שמטרתו לחזק את מערכת החיסון, לעודד גידול תאי T ייעודיים וליצור זיכרון חיסוני נגד הגידול שהוצא, ובכך לעכב את הישנות המחלה".
פרופ' רענן ברגרצילום: דוברות שיבאד"ר רות פרץ, מנהלת יחידת אשפוז יום אונקולוגי בקריה הרפואית רמב"ם, אומרת שהחיסונים הללו מהווים טיפול חדשני ומבטיח ביותר, אך הם עדיין בשלבי פיתוח מוקדמים. "התוצאות הראשוניות מעודדות, אך יש להמתין ולראות אם הם יישומו באופן נרחב", היא מציינת, ומוסיפה שישראל פורצת דרך בתחום זה. "למרות שהמחקרים האלה ספציפית לא קשורים לישראל, במחקר שהתבצע ברמב"ם בשיתוף חברת מודרנה נבדק חיסון חדשני לסרטן. ישראל מובילה בעולם במחקרים חדשניים אלו".
חיסון מותאם אישית לסרטן הכליה
חוקרים ממכון דנה-פרבר לסרטן, בית הספר לרפואה של הרווארד, מרכז הסרטן של אוניברסיטת ייל ומוסדות נוספים, פרסמו ממצאים ראשוניים ממחקר פורץ דרך על חיסון ניסיוני לחולים עם סרטן כליה מתקדם. המחקר פורסם בכתב העת nature וצפוי להמשיך לשלביו הבאים עם ניסויים רחבי היקף, במטרה לאשרר את הממצאים ולבחון את הפוטנציאל המלא של החיסון.
חשוב להזכיר כי הטיפול המקובל כיום עבור חולי סרטן כליה בשלבים מתקדמים כולל ניתוח להסרת הגידול, ולאחריו טיפול אימונותרפי בפמברוליזומאב (קיטרודה). אף על פי שהתרופה מפחיתה את הסיכון להישנות המחלה, כשליש מהחולים עדיין חווים חזרה של הסרטן, והאפשרויות הטיפוליות עבורם מוגבלות.
ד"ר רות פרץצילום: דוברות רמב"ם"חולים בדרגה 3 או 4 של סרטן הכליה נמצאים בסיכון גבוה להישנות של המחלה", אומרת ד"ר פרץ. "הכלים שקיימים להפחתת הסיכון אינם מושלמים, מה שמניע את החוקרים להמשיך ולחפש פתרונות חדשים. היתרון המרכזי בטיפול שעשו במחקר הזה הוא שהוא מסוגל לקחת חולים עם מחלה מתקדמת ולהביא אותם לריפוי מלא. בעוד רוב הטיפולים הקיימים כיום מתמקדים בהארכת החיים, כאן נראה כי הטיפול מוביל לתוצאה טיפולית משמעותית – ריפוי אמיתי. כמובן, לא ניתן לקבוע זאת בוודאות, שכן עברו רק מספר שנים ויש להמתין לעדויות נוספות בעתיד, אך נכון לעכשיו הנתונים מעודדים מאוד".
ד"ר פרץ: "היתרון המרכזי בטיפול שעשו במחקר הזה הוא שהוא מסוגל לקחת חולים עם מחלה מתקדמת ולהביא אותם לריפוי מלא. בעוד רוב הטיפולים הקיימים כיום מתמקדים בהארכת החיים, כאן נראה כי הטיפול מוביל לתוצאה טיפולית משמעותית – ריפוי אמיתי"
במסגרת המחקר, תשעה מטופלים שעברו ניתוח להסרת גידול ממאיר קיבלו חיסון מותאם אישית, שנועד לאמן את מערכת החיסון לזהות ולתקוף תאים סרטניים שנותרו בגוף. החיסון פותח על בסיס תאי הסרטן שהוסרו במהלך הניתוח, תוך שימוש בנאואנטיגנים (חלקיקי חלבון ייחודיים שהתגלו בתאים הממאירים). החוקרים השתמשו באלגוריתמים חישוביים כדי לבחור את הנאואנטיגנים המתאימים ביותר לכל חולה, במטרה לעורר תגובה חיסונית מקסימלית.
5 צפייה בגלריה
חולים בדרגה 3 או 4 של סרטן הכליה נמצאים בסיכון גבוה להישנות של המחלה
(צילום: Shutterstock)
"בשיטה זו מוזרקים למחזור הדם נאואנטיגנים – חלבונים המוכרים על ידי מערכת החיסון ומהווים את 'המפתח' לזיהוי התאים הסרטניים", מסביר פרופ' ברגר. "החלבונים הקטנים הללו מדמים את אותם חלבונים שהתאים הסרטניים מבטאים, ובכך מעוררים את מערכת החיסון לפתח תאי חיסון שמזהים ותוקפים את התאים הסרטניים".
ד"ר פרץ אומרת כי תוצאות המחקר טובות מאוד. "כל תשעת המטופלים פיתחו תגובה חיסונית משמעותית נגד הסרטן, ונותרו נקיים מהמחלה גם לאחר כשלוש שנים בממוצע". בתוך שלושה שבועות מקבלת החיסון, נרשמה עלייה של יותר מ-166 פעמים בכמות תאי ה-T בגוף – תאים חיסוניים שממלאים תפקיד מרכזי בלחימה בתאים סרטניים.
תופעות הלוואי של החיסון היו קלות יחסית וכללו תגובות מקומיות באתר ההזרקה ותסמינים דמויי שפעת. לא נצפו תופעות לוואי חמורות. עם זאת, החוקרים מציינים כי קיימות מגבלות במחקר, בהן היכולת למקד אנטיגן בודד, והעובדה שהוא נערך גם בקרב מטופלים עם מחלה גרורתית פעילה.
ד"ר פרץ מוסיפה שהאתגר המרכזי נעוץ בכך שמדובר בטיפול מותאם אישית. "כל חולה זקוק לחיסון ייחודי, ואין אפשרות להעתיק טיפול מחולה לחולה", היא מסבירה. "תהליך הייצור הוא מורכב מאוד, ובעבר חיסונים דומים נפלו בשל קשיים בייצור. לפיכך, נראה כי האתגר העיקרי כיום, במיוחד במקרה של חיסון לסרטן הכליה שהראה תוצאות מבטיחות, הוא כיצד לייעל את תהליך הייצור ולהתקדם לשלב היישום הרחב".
5 צפייה בגלריה
ד"ר פרץ: "סרטן הלבלב היא מחלה מתסכלת, שבה עד כה אף טיפול, ובפרט טיפולים חיסוניים, לא הצליחו להביא לתוצאות משמעותיות"
(צילום: Shutterstock)
"גישה טיפולית משולשת"
מחקר נוסף שפורסם אף הוא ב-nature, מגלה שחיסון mRNA מותאם אישית יכול לעורר תגובה חיסונית חזקה וארוכת טווח בסרטן הלבלב, מה שעשוי לעכב את הישנות המחלה ולשפר את סיכויי ההישרדות. המחקר בחן את השימוש בחיסון mRNA מותאם אישית לנאואנטיגנים בטיפול בסרטן הלבלב הקטלני והמאתגר.
המחקר בוצע במסגרת ניסוי קליני בשלב 1 במרכז הסרטן Memorial Sloan Kettering או בקיצור MSK בשיתוף עם גורמים בינלאומיים. המטופלים, שעברו ניתוח להסרת הגידול, קיבלו מינון יחיד של Atezolizumab (מעכב PD-L1) לפני תחילת החיסון. לאחר מכן ניתנו שמונה מנות תוך-ורידיות של החיסון Autogene Cevumeran, המיועד לנאואנטיגנים שנבחרו באופן אישי מהגידול של כל מטופל. בהמשך, המטופלים עברו כימותרפיה.
"במסגרת הניסוי נבחרו מספר מטופלים עם סרטן לבלב גרורתי ומתקדם", מסביר פרופ' ברגר. "הם טופלו בשילוב של כימותרפיה ואימונותרפיה – תרופה המעכבת נוגדן קיים ומפעילה את המערכת החיסונית נגד הסרטן. בנוסף, הוסף חיסון מיוחד שמטרתו להפעיל את תאי מערכת החיסון לזהות ולתקוף את המוטציות הספציפיות בגידול. חיסון זה מלמד את המערכת החיסונית לזהות את המוטציות ולפעול באופן ממוקד נגד תאי סרטן הלבלב".
לדבריו, החוקרים השתמשו בטכנולוגיית mRNA המקודדת את המוטציות הספציפיות של סרטן הלבלב בכל מטופל. החיסון שהוכן מכיל את אותן מוטציות, ובכך מעורר תגובה חיסונית שמביאה ליצירת זיכרון חיסוני מפורט נגדן. "גישה זו מהווה תוספת משמעותית לטיפולים המסורתיים, ובכך מתמזגת בגישה טיפולית משולשת המיועדת להעניק מענה כולל וממוקד", הוא מציין.
ד"ר פרץ: "סרטן הלבלב היא מחלה מתסכלת, שבה עד כה אף טיפול, ובפרט טיפולים חיסוניים, לא הצליחו להביא לתוצאות משמעותיות. במחקר הנוכחי נראה כי אצל המטופלים שבהם החיסון הצליח להפעיל את מערכת החיסון, נרשמה עלייה משמעותית במשך החיים – מה שמעיד על כך שלזריקה זו הייתה השפעה ביולוגית אמיתית על המטופל"
5 צפייה בגלריה
המחקר החדש מצביע על כך שחיסון mRNA לסרטן הלבלב יכול להעלות את סיכויי ההישרדות של החולים. מולקולת mRNA
(צילום: Shutterstock)
בסרטן הלבלב, מדובר בחיסון המותאם אישית לכל מטופל – כל חיסון נבנה באופן שונה כדי להתאים למאפיינים הייחודיים של הגידול והחולה. "יתרונו של חיסון זה הוא בכך שהוא מבוסס על טכנולוגיית mRNA, מה שמפשט את תהליך הייצור ומאפשר תגובה מהירה וממוקדת של מערכת החיסון", אומרת ד"ר פרץ.
התוצאות העיקריות של המחקר:
תגובה חיסונית חזקה: אצל המטופלים שהטיפול עבד, נוצרו תאי T מיוחדים שמזהים את תאי הסרטן.
משך הישרדות ממושך של התאים: הכלים החישוביים של החוקרים הראו שהתאים הללו נותרו בגוף במשך שנים – וחלק מהם אף עשוי לפעול לאורך עשורים.
השפעה קלינית: המטופלים שהגיבו לטיפול נותרו ללא הישנות המחלה לזמן ארוך יותר מאשר אלו שלא הגיבו.
פרופ' ברגר: "במחקר נצפתה תגובה משמעותית. המטופלים שהגיבו לטיפול המשולב הציגו עלייה ניכרת ברמות הלימפוציטים, מה שמעיד על הגברת פעילות מערכת החיסון. במקרים בהם התגובה החיסונית הייתה חזקה יותר, נרשמה תגובה סרטנית דומה – הגידול נעלם או לא התקדם לאורך זמן"
"סרטן הלבלב היא מחלה מתסכלת, שבה עד כה אף טיפול, ובפרט טיפולים חיסוניים, לא הצליחו להביא לתוצאות משמעותיות", אומרת ד"ר פרץ. "במחקר הנוכחי נראה כי אצל המטופלים שבהם החיסון הצליח להפעיל את מערכת החיסון, נרשמה עלייה משמעותית במשך החיים – מה שמעיד על כך שלזריקה זו הייתה השפעה ביולוגית אמיתית על המטופל. כמובן, אין בידינו נתונים להשוואה, שכן לא הייתה קבוצת ביקורת, אך הנתונים מצביעים בבירור על כך שמי שהחיסון הפעיל אצלו את מערכת החיסון חי יותר שנים".
פרופ' ברגר מוסיף כי "במחקר נצפתה תגובה משמעותית. המטופלים שהגיבו לטיפול המשולב הציגו עלייה ניכרת ברמות הלימפוציטים, מה שמעיד על הגברת פעילות מערכת החיסון. במקרים שבהם התגובה החיסונית הייתה חזקה יותר, נרשמה תגובה סרטנית דומה – הגידול נעלם או לא התקדם לאורך זמן".
פיתוח טכנולוגיות mRNA בישראל
במרכז הרפואי שיבא מציינים שהם מובילים מחקרים המשלבים טכנולוגיות מבוססות mRNA לטיפול בסרטן. פרויקטים אלו הם פרי שיתוף פעולה בין-מעבדתי, מעבדתו של ד"ר יוחאי וולף ומעבדתו של ד"ר אלעד יעקבי.
5 צפייה בגלריה
מגבירים את פעילות מערכת החיסון. התוצאה: הגידול נעלם או מפסיק להתפתח. אילוסטרציה
(צילום: shutterstock)
"מעבדות המחקר שלנו מתמחות בתחומים משלימים", אומר ד"ר גל כפרי, ראש המעבדה לאימונותרפיה והנדסה גנטית במרכז הרפואי שיבא. "חלקן מתמקדות בטיפול בסרטן באמצעות תאי מערכת החיסון, ואחרות עוסקות בפיתוח טכנולוגיות mRNA מתקדמות. במחקרים אלה אנו מיישמים מולקולות RNA ייעודיות לשיפור פעילותם של תאי מערכת החיסון, תוך כוונון מדויק למטרתם – תקיפת גידולים סרטניים ללא פגיעה ברקמות בריאות. השימוש במולקולות RNA להנדסת תאי מערכת החיסון, במקום בשיטות מסורתיות כמו וירוסים, מאפשר פיתוח טיפולים בטוחים, מהירים וזולים יותר בהשוואה לשיטות הקיימות".
נוסף על כך, הם משקיעים מאמצים בשיפור טכנולוגיית ה-mRNA עצמה, כדי להעצים את התאמתה לתאים חיסוניים ולהגביר את יעילותה ביחס לטכנולוגיות הנוכחיות. מחקרים אלו מתבצעים בשיתוף פעולה הדוק עם רופאים מבית החולים לסרטן בשיבא, כאשר מטרתם העיקרית היא לפתח את הדור הבא של טיפולים בטוחים ויעילים יותר לסרטן.
