פריצת דרך מבטיחה בטיפול בגורם סיכון גנטי עיקש למחלות לב: מחקר קליני חדש מציג תוצאות מעודדות מאוד עבור התרופה לפודיסיראן (Lepodisiran), תרכובת ניסיונית של חברת התרופות האמריקנית אלי לילי, שהפחיתה באופן דרמטי את רמות החלבון ליפופרוטאין (a) – גורם סיכון תורשתי למחלות לב וכלי דם.
התרופה, שניתנת בזריקה, הצליחה להפחית את רמות החלבון בשיעור ממוצע של 93.9% לאחר שתי מנות בלבד, בהפרש של שישה חודשים, במינון הגבוה ביותר שנבדק. הנתונים הוצגו בכנס השנתי של הקולג' האמריקני לקרדיולוגיה שנערך בשיקגו, ופורסמו במקביל גם בכתב העת הרפואי New England Journal of Medicine.
הפחתה דרמטית בגורם סיכון גנטי
"ליפופרוטאין (a), או בקיצור Lp(a), הוא חלבון שומני דמוי כולסטרול שמקורו גנטי – כלומר, אינו מושפע מתזונה, מפעילות גופנית או משינוי אורח חיים", מסביר פרופ' ברק צפריר, מנהל השירות לשיקום לב בקריה הרפואית רמב"ם. לפי ההערכות, לכרבע מאוכלוסיית העולם יש רמות גבוהות של Lp(a), המעלות את הסיכון לאירועים לבביים ומוחיים – כמו התקף לב, שבץ, והיצרות של מסתם אבי העורקים. השכיחות גבוהה במיוחד בקרב אוכלוסיות ממוצא אפריקני.
פרופ' ברק צפרירצילום: הקריה הרפואית רמב"םלפי ממצאי הניסוי, קבוצה של 141 משתתפים שקיבלו מינון של 400 מ"ג מהתרופה הפגינו ירידה חדה ברמות החלבון התורשתי, לעומת 69 משתתפים שקיבלו פלצבו. ההפחתה נמשכה על פני תקופה של עד 180 ימים – וחלק מהמטופלים שמרו על ערכים נמוכים גם שנה וחצי לאחר מכן. תופעות הלוואי היו מועטות, ולא דווח על תופעות חמורות הקשורות לטיפול.
"יש לנו כאן תרופה שמסוגלת להוריד את רמות ליפופרוטאין (a) במינון נדיר יחסית", אמר הקרדיולוג הוותיק ד"ר סטיבן ניסן מקליבלנד קליניק, שהציג את הנתונים בכנס. "למרבה הצער, אין טיפולים מאושרים כיום להורדת כולסטרול ספציפית לגורם סיכון גנטי זה, ושינויים באורח החיים אינם מספקים הפחתות משמעותיות. הפחתות משמעותיות ומתמשכות כאלה מעודדות ומצביעות על כך שגישות siRNA כמו לפודיסיראן עשויות להציע יתרונות עמידים במינון לטווח ארוך".
ד"ר דב גבישצילום: פרטיבמחקר ALPACA פאזה 2 (מתוך שלושה שלבים הנדרשים לאישור התרופה) נטלו המטופלים את לפודיסיראן בשלושה מינונים שונים – 16, 96 ו-400 מ"ג – בשתי מנות במרווח של חצי שנה. קבוצת ביקורת קיבלה תרופת דמה (פלצבו) או מנת תרופה אחת בלבד. ההפחתה ברמות Lp(a) הייתה תלויה במינון: ירידה של כ-40.8% במינון הנמוך, 75.6% במינון הבינוני, ועד 93.9% במינון הגבוה.
גם נתוני הבטיחות מעודדים: תופעות לוואי הקשורות לתרופה נרשמו בשיעור נמוך – 1% בקבוצת הפלצבו, 3% בקבוצת 16 מ"ג, 12% בקבוצת 96 מ"ג ו-14% בקבוצת 400 מ"ג. לא היו תופעות לוואי חמורות הקשורות לתרופה. מקרה מוות אחד התרחש בקבוצת המינון הנמוך, אך נמצא כי נגרם מסיבוכים של מחלת לב כרונית קיימת.
חשיבות האבחון והבדיקה המוקדמת
ד"ר דב גביש, רופא בכיר במערך הלב במרכז הרפואי שערי צדק ויו"ר החברה לחקר, מניעה וטיפול בטרשת עורקים, מדגיש כי התוצאות עד כה מעודדות אך השמחה אולי מוקדמת מדי: "המשמעות הקלינית הצפויה בינתיים היא שראו שאפשר לעשות זאת ושאין תופעות לוואי. יש מחקרים נוספים שמתבצעים כרגע על הרבה יותר אנשים – גם עם התרופה הזאת וגם עם תרופות של חברות מתחרות – שאחריהם נדע יותר".
באשר לשאלה האם הפחתת רמות Lp(a) צפויה להפחית את הסיכון לאירועים לבביים כמו התקף לב או שבץ, אומר ד"ר גביש: "בהחלט. אירועים לבביים, מוחיים ומחלות כלי דם. המנגנון הוא מנגנון של הגברת פעילות דלקתית וקרישתית ולכן אם מורידים גורם כזה מזיק – מובן למה אנחנו מצפים שתהיה תועלת".
ד"ר גביש מבקש להעביר מסר פשוט וחשוב לציבור: "חשוב שכל אדם יידע מה רמת החלבון ליפופרוטאין(a) אצלו, כי זה עוזר לנו לנהל סיכונים ולטפל בגורמי סיכון אחרים. אפשר לבצע את הבדיקה הזאת בכל קופות החולים. חשוב לציין כי ככל שיש יותר גורמי סיכון בנוסף לחלבון הזה – כמו כולסטרול גבוה, סוכרת, השמנת יתר, יתר לחץ דם, עישון – אז הסיכון הוא הרבה יותר גבוה".
לצד אלי לילי, גם חברות תרופות אחרות מפתחות בימים אלו טיפולים חדשניים המכוונים ל-Lp(a), בהן Amgen עם התרופה אולפסירן (olpasiran), Novartis עם פלקרסן (pelacarsen), ו-Silence Therapeutics עם זרלסירן (zerlasiran). התרופות כולן מבוססות על עיכוב ייצור החלבון בכבד באמצעות מנגנוני RNA חדשניים, ומיועדות להינתן בהזרקה אחת בלבד – אחת לכמה חודשים.
תקווה חדשה בטיפול גנטי קרדיווסקולרי
פרופ' צפריר מסביר כי מדובר בגישה טיפולית מהפכנית. "במרכיבים של שומני הדם כמו כולסטרול יש גם מרכיבים שהם גנטיים. אחד מהם הוא ליפופרוטאין (a), חלבון שומני שרמתו נקבעת בעיקר גנטית-תורשתית – ועובר ביותר מ-50% בתורשה. זה מעלה את הסיכון למחלות לב וכלי דם עד פי שלושה".
לדבריו, בעבר לא מדדו את רמות החלבון הזה, למרות שהוא מוכר למדע כבר שנים. "לא היה נהוג לבדוק אותו. בשנים האחרונות ההמלצה היא לבדוק לכל אדם פעם אחת בחיים את רמת החלבון בדם. עד היום אנחנו יודעים שזה גורם סיכון, אבל אין לנו את הכלים להוריד את רמת החלבון – הוא לא מגיב לאורחות חיים, לתזונה, למשקל וכדומה. גם תרופות רגילות להורדת כולסטרול לא מורידות את החלבון ליפופרוטאין(a)".
3 צפייה בגלריה
התרופה הניסיונית לפודיסיראן היא תוצרת חברת התרופות האמריקנית אלי לילי
(צילום: shutterstock)
פרופ' צפריר מוסיף כי התרופות החדשות, כולל לפודיסיראן, מצליחות לפעול במנגנון חדשני. "הן פועלות על עיכוב ייצור החלבון בכבד", הוא מסביר, "כלומר, מספיק שנותנים זריקה אחת פעם בכמה חודשים – ואתה מחסל את החלבון. זריקה אחת של לפודיסיראן מפחיתה את רמת החלבון בעד 90% בזריקה של פעם בחצי שנה. אפילו אם תבדוק אחרי שנה – תראה שרמת החלבון ירדה בצורה דרסטית".
לדבריו, במחקר הנוכחי לא נמצאו תופעות לוואי משמעותיות. "למעט רגישות קלה באזור ההזרקה – לא מצאו תופעות לוואי משמעותיות. אנחנו עכשיו יודעים שהתרופות האלה מורידות את החלבון בצורה דרסטית, הן בטוחות לשימוש, ובודקים היום אם ההפחתה של החלבון תפחית גם תחלואה של התקפי לב ועוד".
בימים אלו מתנהל ניסוי קליני מתקדם (Phase 3) בהשתתפות כ-12,500 מטופלים, שמטרתו לבדוק האם ההפחתה ברמות Lp(a) אכן תורמת להפחתת שיעור התחלואה הלבבית. "יש קרוב ל-150 מטופלים בישראל שמקבלים את התרופה במסגרת המחקר", מציין פרופ' צפריר. "בין היתר, חלק מן המטופלים משתתפים במחקר במסגרת המערך הקרדיולוגי ברמב"ם. בעוד כשלוש שנים נוכל לראות את תוצאות המחקר".
גם במכון לשיקום לב ברמב"ם, מדגיש פרופ' צפריר, בודקים כיום את רמות החלבון בדם של מטופלים שהגיעו לאחר אירועים לבביים – כדי להבין האם מדובר בגורם סיכון משמעותי בפרופיל האישי של כל מטופל.
