לראשונה בהיסטוריה, מדענים הצליחו להשתיל כבד מהונדס גנטית מחזיר בגופו של אדם במוות מוחי – מהלך שמסמן פריצת דרך רפואית ומחקרית, ועשוי לשמש בעתיד כפתרון זמני מציל חיים עבור חולים באי-ספיקת כבד חריפה. ההליך, שבוצע בבית החולים שי-ג'ינג של האוניברסיטה הרפואית הצבאית הרביעית בעיר שיאן שבסין, זכה לחשיפה השבוע בכתב העת הרפואי Nature ומעורר עניין עולמי בתחום ההשתלות הבין-מיניות (Xenotransplantation).
ההשתלה התקיימה כבר במרץ בשנה שעברה, אך רק כעת פורסמו פרטי הניסוי המלאים. במהלך הניסוי, כירורגים סינים השתילו כבד של חזיר מהונדס גנטית בגופו של מטופל שהיה במצב של מוות מוחי. הכבד נלקח מחזיר מיניאטורי (גמדי) מגזע Bama — זן קטן שמקורו בסין, ומשמש לעיתים קרובות במחקרים ביולוגיים בגלל גודלו הקומפקטי והתאמתו לניסויים בבעלי חיים.
5 צפייה בגלריה
רופאים מסין ביצעו השתלה של כבד מהונדס גנטית מחזיר בגוף של אדם שנמצא במצב של מוות מוחי
(צילום: Xijing Hospital of Air Force Military Medical University )
הכבד המשיך לתפקד במשך עשרה ימים, שמר על זרימת דם תקינה, לא עורר תגובה חיסונית חריפה ואף ייצר מרה ואלבומין – רכיבים חיוניים לתפקוד מערכות העיכול והדם.
לדברי ד"ר לין וונג, כירורג בבית החולים ואחד החוקרים הבכירים שעמדו מאחורי ההליך, "זו הפעם הראשונה שניסינו להבין אם כבד חזיר יכול לתפקד היטב בגוף אנושי". ד"ר לין הסביר כי בניגוד להשתלות לב וכליה שנעשו בעבר, הכבד הוא איבר מורכב בהרבה – הן מבחינת מבנה והן מבחינת התפקידים שהוא ממלא בגוף. הוא מסנן רעלים, מפרק תרופות, מווסת את רמות הסוכר, מייצר חלבונים חיוניים ומעורב בתהליכי קרישה.
5 צפייה בגלריה
החוקרים הסירו גנים שמועדים לגרום לדחייה חיסונית, והחדירו גנים אנושיים שיאפשרו קליטה טובה יותר של האיבר בגוף האדם
(צילום: shutterstock)
שישה שינויים גנטיים בוצעו בכבד החזיר כדי לשפר את סיכויי ההשתלה: החוקרים הסירו גנים שמועדים לגרום לדחייה חיסונית, והחדירו גנים אנושיים שיאפשרו קליטה טובה יותר של האיבר בגוף האדם. עם זאת, החוקרים לא הסירו את הכבד המקורי של המטופל, אלא השתילו את כבד החזיר לצדו – מה שמקשה להעריך עד כמה תפקד האיבר החדש באופן עצמאי.
הכבד המושתל הפיק מרה ואלבומין, אך בכמויות נמוכות מכבד אנושי תקין. "איננו סבורים שהכמות שהופקה מספיקה לתמוך בגוף אנושי לאורך זמן", נכתב במאמר שפורסם. עם זאת, הניסוי הופסק לאחר 10 ימים בלבד, לבקשת משפחת המטופל – ולכן לא ידוע כמה זמן היה האיבר מסוגל להחזיק מעמד.
בין חזון רפואי למציאות קלינית
ד"ר עידו נחמני, מנהל המערך לכירורגיה כללית, מומחה בניתוחי כבד והשתלות, שיבא תל השומר, מסביר כי מדובר בכיוון בעל פוטנציאל. "איפה זה עומד ואם זה יקרה בקרוב – אין דרך לדעת. זה מורכב מאוד וללא ספק יש עוד דרך ארוכה, אבל התהליכים מתקצרים מהר מאוד. יכול להיות שנראה את זה בקרוב, אבל קשה לדעת בוודאות. אני משוכנע שזה כיוון אפקטיבי, אך קשה לדעת כמה זמן ייקח עד שזה יהפוך לשימוש קליני".
ד"ר עידו נחמני צילום: יחידת הצילום שיבאלדברי ד"ר נחמני, "האתגר הכי גדול הוא למנוע דחייה של הכבד, כיוון שהשונות הביולוגית בין איבר של אדם לאיבר של חיה היא גדולה מאוד. צריך להנדס את הדברים כך שמערכת החיסון תקבל את האיבר של החיה ותתמודד עם השונות הזו. זו לא בעיה טכנית – אלא מגבלה אימונולוגית. הפונקציות של הכבד ניתנות לביצוע, אבל מערכת החיסון של האדם אלימה מאוד כשהיא פוגשת גורם ממין אחר. גם בין בני אדם עם סוג דם שונה יש שונות שגורמת לבעיות, אז כשמדובר בחיה – הפער גדול עוד יותר. יחד עם זאת, לא ניתן לדכא את מערכת החיסון בצורה מוגזמת – כי אז מתמודדים עם סכנת זיהומים".
לפי נתוני ארגון הבריאות העולמי, בשנת 2023 בוצעו יותר מ-41 אלף השתלות כבד ברחבי העולם – אך ההיצע של כבדים להשתלה רחוק מלענות על הביקוש. רק בארצות הברית מחכים יותר מ-9,000 מטופלים להשתלת כבד, ולרבים מהם אין פתרון אחר זולת המתנה ארוכה שיכולה להסתיים במוות.
במצב כזה, האפשרות להשתמש בכבד חזיר כפתרון ביניים – "טיפול גשר" (Bridge Therapy) – הופכת למשמעותית. "במקרים של אי-ספיקת כבד חריפה, ייתכן שהכבד המקורי של המטופל עדיין מתפקד חלקית, והכבד מהחזיר יכול לספק לו תמיכה נוספת", הסביר ד"ר וונג.
5 צפייה בגלריה
בשנת 2023 בוצעו יותר מ-41 אלף השתלות כבד ברחבי העולם. בתמונה: הדמיה של כבד
(צילום: Shutterstock)
גם ד"ר נחמני מתייחס לכך ומבהיר: "במקרים שיש כשל כבדי חריף בגלל תרופה או זיהום ויראלי סוער – שם יש היגיון ב'טיפול גשר'. ברגע שעוברים את האירוע החריף, ניתן להוציא את השתל והבעיה נפתרת. אבל אלו מיעוט מהמקרים. ברובם הכבד חולה מאוד ולא חוזר לעצמו, ואז מוציאים אותו ומושתל כבד חדש. מדובר בשני תרחישים שונים לגמרי".
מדובר בהמשך למגמה רחבה של ניסויים בהשתלות זנו, שבהן מושתלים איברים מהונדסים גנטית מחזירים בגופם של בני אדם. מאז 2022 הושתלו בארצות הברית ובסין לבבות וכליות מחזירים בחולים חיים – עם הצלחות חלקיות. שתיים מהשתלות הלב לא שרדו לאורך זמן, אך שתי השתלות כליה שנעשו לאחרונה בארצות הברית – לאישה באלבמה ולגבר מניו המפשייר – מדווחות כהצלחות, והמטופלים שרדו כמה חודשים עם הכליה שנקצרה מחזיר.
על פי דיווח של NBC News, אחת המטופלות בסין שקיבלה כליה מחזיר – אישה בת 69 שאובחנה באי-ספיקת כליות לפני שמונה שנים – מרגישה טוב מאוד שלושה שבועות לאחר ההשתלה, והכליה מתפקדת כראוי. ד"ר וונג אישר כי המטופלת עדיין נמצאת תחת מעקב רפואי.
במקביל, בצפון אמריקה נערך ניסוי ייחודי מסוג אחר: כבד חזיר הוצמד חיצונית לגופו של אדם במוות מוחי, כדי לסנן את הדם – בדומה לדיאליזה. גם שם לא נצפו סימנים לדחייה חיסונית או לדלקת חריפה, אך הניסוי נמשך רק 72 שעות. החוקרים מקווים כי בעתיד ניתן יהיה להפעיל כבד חזיר גם לתקופות ארוכות יותר, כפתרון זמני לחולים.
מה הלאה? אופטימיות זהירה
הניסוי המדובר עשוי בעתיד להרחיב את מאגר האיברים הזמינים ולהציל חיים במקרי חירום של אי-ספיקת כבד. עם זאת, יש להיזהר מהסקת מסקנות רחבות כל עוד לא נערכו ניסויים במטופלים חיים. אחת השאלות שעלה סביב הניסוי נוגעת לעובדה שהכבד המקורי לא הוסר – אלא הושאר לצד כבד החזיר. האם זה משפיע על תפקוד ההשתלה?
ד"ר נחמני מסביר: "זה כבר סיפור אחר. צריך להבין שמדובר בתרחיש נדיר, שבו הכבד האנושי נפגע קשה אבל יש סיכוי להתאוששות. לכן משאירים אותו במקומו ומשתמשים בכבד של החיה כגשר זמני. בהשתלות כבד רגילות – מוציאים את הכבד הפגום ומשתילים אחר. כאן מדובר במודל ייחודי, שבו נותנים לכבד החולה זמן להתאושש תוך תמיכה זמנית".
לניסוי הסיני היו מגבלות ברורות: ראשית, הכבד האנושי לא הוסר, ולכן קשה להעריך אם כבד החזיר יכול לתפקד כתחליף מלא. שנית, החוקרים לא בדקו אם הכבד המושתל מסוגל לבצע פעולות מורכבות כמו פירוק תרופות או ניטרול רעלים – תפקודים מרכזיים של כבד בריא. עם זאת, ד"ר לי וונג מסר כי לאחרונה ביצעה קבוצתו ניסוי נוסף, שבו הוסר כבדו של מטופל במוות מוחי והוחלף לחלוטין בכבד חזיר מהונדס. התוצאות טרם פורסמו, אך החוקרים צפויים לפרסמן בקרוב.
אף שמדובר בשלב ניסיוני, הנתונים הראשוניים מעידים על פוטנציאל ממשי ליצירת פתרונות זמניים עבור חולים שאין להם ברירה אחרת. בעתיד, ייתכן שכבד חזיר יהווה "קו חירום" שיאפשר לחולים להחזיק מעמד עד למציאת איבר אנושי מתאים. עם זאת, רק מחקרים נוספים – ובעיקר ניסויים באנשים חיים – יוכלו לקבוע אם החלום להפוך את החזיר לתורם אוניברסלי אכן בר-מימוש.
