תרופות אימונותרפיות עושות בשנים האחרונות מהפכה של ממש בטיפול בחולי סרטן בכל העולם. נתונים שמתפרסמים היום (א') בכנס האונקולוגיה החשוב בעולם (ASCO) שמתקיים בשיקגו מספקים הוכחה נוספת לשינוי הדרמטי באופן הטיפול: שילוב התרופה האימונותרפית אימפינזי (Durvalumab) של אסטרהזניקה עם כימותרפיה הוביל להיעלמות תאים סרטניים באחד מכל חמישה חולים עם סרטן קיבה. המשמעות: חולים אלו לא פיתחו גרורות אחרי ניתוח.
התרופה נמצאת בסל הבריאות הישראלי, אבל עדיין לא בהתוויית סרטן הקיבה, אלא לסוגי סרטן אחרים.
3 צפייה בגלריה
שילוב התרופה הוביל לירידה של כ-30% בסיכון להתקדמות המחלה או לחזרתה בעתיד
(צילום: shutterstock)
סרטן הקיבה הוא החמישי בשכיחותו בעולם, ונחשב לאחד הקשים לטיפול. הוא מתפתח כאשר תאים ברירית הפנימית של הקיבה מתחלקים בצורה לא תקינה והופכים לגידול ממאיר. בישראל מאובחנים מדי שנה מאות מקרים חדשים של המחלה, ולעיתים קרובות הגילוי מגיע מאוחר מדי, כשהמחלה כבר מתקדמת. הגורמים לסרטן קיבה מגוונים וכוללים בין היתר גנטיקה ורקע משפחתי, מחלות קיבה כרוניות, עישון, השמנת יתר, תזונה עתירת מלח, מזון מעושן וזיהום כרוני של החיידק הליקובקטר פילורי.
כיום, הטיפול שניתן לחולים שאובחנו עם סרטן קיבה לפני שהתפתחו גרורות (שלב מקומי-מתקדם) כולל שילוב של ארבעה סוגי כימותרפיה (משלב שנקרא FLOT). לאחר מכן מתבצע ניתוח להסרת הגידול מהקיבה ואז נכנס החולה לסבב כימותרפיה נוסף. ואולם, למרות טיפולים אלה, שיעורי הריפוי עדיין נותרו מתחת ל-50%, כאשר רוב מקרי ההישנות (חזרת המחלה) מתרחשים תוך שנתיים מהניתוח.
החוקרים בחנו אם הוספה של התרופה אימפינזי לטיפול המקובל יכולה לעכב את המחלה בחולים עם סרטן קיבה בשלב שבו המחלה עדיין ניתנת להסרה בניתוח, למנוע את חזרתה בעתיד ולשפר את הישרדות החולים.
"עד להחלמה מלאה, אין אופציה אחרת"
במחקר החדש (MATTERHORN) השתתפו 948 חולים, כשהגיל החציוני עמד על 62, ו-53% מהם הגיעו מאירופה. המשתתפים חולקו באופן אקראי לשתי קבוצות: שתי הקבוצות קיבלו את הטיפול המקובל כיום – כימותרפיה (FLOT) לפני הניתוח ואחריו. בקבוצה אחת נוספה לטיפול גם התרופה אימפינזי לפני ואחרי הניתוח, ולאחר מכן ניתן המשך טיפול באימפינזי בלבד. הקבוצה השנייה קיבלה פלצבו (תרופת דמה) במקביל לכימותרפיה, ולאחר הניתוח המשיכה עם פלצבו בלבד.
מהממצאים עלה כי הוספת אימפינזי לטיפול הכימותרפי הובילה לשיפור מובהק סטטיסטית בהישרדות ללא אירועים (EFS), כלומר במשך הזמן מתחילת הטיפול ועד להישנות הסרטן, התקדמות המחלה או סיבוכים הקשורים לטיפול. שילוב התרופה הוביל לירידה של כ-30% בסיכון להתקדמות המחלה או לחזרתה בעתיד: לאחר 12 חודשים, שיעור מדד ההישרדות (EFS) עמד על 78.2% בקבוצת אימפינזי לעומת 74% בקבוצת הפלצבו. לאחר 24 חודשים, הפער התרחב: 67.4% לעומת 58.5%, בהתאמה.
יונית לייבה על הגילוי: "במשך חצי שנה הרגשתי לא טוב, סבלתי מכאבי בטן, חוסר תיאבון וירידה משמעותית במשקל של בערך 20% ממשקל הגוף שלי. אני בן אדם שעושה ספורט, אני רצה, והרגשתי שהגוף נחלש"
גם במדד ההישרדות הכוללת נרשמה מגמה חיובית ומעודדת: בזמן ניתוח הנתונים יותר ממחצית מהמטופלים בקבוצה שקיבלה אימפינזי נותרו בחיים. לגבי נתון זה יידרש מחקר המשך משום שלא היה ניתן לקבוע את משך ההישרדות החציוני (הזמן שבו 50% מהמטופלים במחקר כבר אינם בחיים, ו-50% עדיין חיים). עוד עלה מהממצאים כי בקרב אחד מכל חמישה מטופלים שקיבלו את השילוב החדש, לא נמצאו כלל תאים סרטניים בבדיקות לאחר הניתוח, כלומר תגובה פתולוגית מלאה (pCR).
נתוני הביניים של המחקר מהווים בשורה של ממש לחולי סרטן הקיבה, עבורם קיים כיום מאגר טיפולים מצומצם. יונית לייבה (54), אם לארבעה ילדים מחדרה, אובחנה עם סרטן הקיבה במרץ האחרון. "זה היה שוק עבורי", היא מספרת ל-ynet. "במשך חצי שנה הרגשתי לא טוב, סבלתי מכאבי בטן, חוסר תיאבון וירידה משמעותית במשקל של בערך 20% ממשקל הגוף שלי. אני בן אדם שעושה ספורט, אני רצה, והרגשתי שהגוף נחלש". לאחר בדיקת גסטרוסקופיה וביופסיה הגיעה האבחנה שהיא לקתה בסרטן הקיבה.
3 צפייה בגלריה
סרטן הקיבה, מסוגי הגידולים האלימים ביותר. הגילוי לעיתים קרובות מאוחר מדי
(צילום: shutterstock)
למרות שהתרופה עדיין לא אושרה על ידי ה-FDA בהתוויית סרטן הקיבה וטרם נכנסה לסל לטיפול בסוג זה של סרטן, יונית הייתה מהראשונות שקיבלו אותה על בסיס פרסום תוצאות חיוביות ומבטיחות, במימון ביטוח בריאות פרטי. בסוף השבוע האחרון השלימה סבב טיפולים ראשון, ובקרוב צפויה לעבור ניתוח להסרת הקיבה. "מהרגע הראשון דיברו איתי על החלמה מלאה בסוף התהליך בזכות פרוטוקול הטיפול שכולל את התרופה והכימותרפיה", היא אומרת. "אני מאוד אופטימית. אני עושה פיזותרפיה, הליכות, רצה כמה שאני יכולה, הולכת עם הקרחת בגאווה. אני מנהלת את זה עד להחלמה מלאה, אין אופציה אחרת".
פרופ' עידו וולף: "פחות ממחצית מהחולים שורדים חמש שנים מהאבחון. המחקר החדש מצביע על כך שתוספת של טיפול אימונותרפי עשויה לשפר משמעותית את התוצאות, להקטין את הסיכון לחזרה של המחלה ואולי אפילו לשנות את פני הטיפול במחלה הקשה הזו"
אימפינזי ניתנת בעירוי ומסייעת למערכת החיסון להילחם בתאים סרטניים. לעיתים קרובות, על פני התאים הסרטניים יש חלבון שנקרא PD-L1. חלבון זה מדכא את פעילות מערכת החיסון, ובכך מסייע לגידול לחמוק מזיהוי והשמדה על ידי תאי T – תאי ההגנה של הגוף. התרופה חוסמת את הקשר בין החלבון PD-L1 שעל פני הגידול לבין הקולטן PD-1 שנמצא על תאי T. חסימה זו משחררת את "הבלמים" של מערכת החיסון, ומאפשרת לה לזהות את התאים הסרטניים ולהשמיד אותם. התרופה כבר נמצאת בשימוש במחלות סרטן אחרות, וכלולה בסל הבריאות בהתוויות מסוימות בהן לחולים בסרטן ריאה, דרכי שתן וכבד.
25 אלף שקל למנה
"זו תרופה יקרה בעלות של כ-25 אלף שקל למנה", אומרת יונית לייבה. "במקרה שלי מדובר על עשרה טיפולים, והעלויות ברורות. אני חושבת על מי שאין לו את האפשרות הכלכלית, שמקטין לעצמו את הסיכויים להחלמה מלאה, וזה קשה. אני ממש מקווה שזה ייכנס לסל, כי זה יכול לתת תקווה להמון מטופלים".
פרופ' עידו וולף, מנהל המערך האונקולוגי בבית החולים איכילוב, מסביר בשיחה עם ynet כי "סרטן הקיבה הוא אחד מסוגי הסרטן הקשים ביותר, גם כשמגלים אותו בשלב מוקדם יחסית, שמאפשר ניתוח להסרת הגידול. הסיבה היא שלמרות הניתוח, המחלה חוזרת לעיתים קרובות, כי הגידול נוטה לשלוח גרורות מיקרוסקופיות לגוף כבר בשלבים התחלתיים מאוד".
פרופ' עידו וולף צילום: עוז מועלםלדבריו, גם לאחר כניסת משלב הכימותרפיה FLOT בשנים האחרונות, עדיין מדובר במחלה עם סיכון גבוה. "פחות ממחצית מהחולים שורדים חמש שנים מהאבחון. המחקר החדש מצביע על כך שתוספת של טיפול אימונותרפי עשויה לשפר משמעותית את התוצאות, להקטין את הסיכון לחזרה של המחלה ואולי אפילו לשנות את פני הטיפול במחלה הקשה הזו".
ד"ר שרון פלס, מנהלת המכון האונקולוגי בבית החולים ברזילי ומנהלת שירות גידולי מערכת העיכול במרכז הרפואי איכילוב, מציינת כי בשנים האחרונות נרשמת מגמת עלייה מדאיגה במקרי סרטן הקיבה בקרב צעירים. "אנחנו רואים את זה יותר ויותר בשטח, במיוחד בגילים 20 עד 50. יש לי מטופלת בתחילת שנות ה-20 לחייה", היא אומרת. "אנשים חושבים שזה משהו שכיח שקצת כואבת הבטן, ופחות חושבים על סרטן, וגם רופאי משפחה פחות חושדים בזה, אך זו אבחנה מבדלת אם הכאבים נמשכים ובוודאי אם מתעצמים".
"תוצאה מצוינת"
לדבריה, הנתונים שעולים מהמחקר מהווים פריצת דרך בטיפול בסרטן קיבה. "ככל שיש טיפולים טובים יותר, גם התוצאות טובות יותר. כשמגיעים לניתוח אחרי קבלת הטיפול, ולא מוצאים בו תאים סרטניים, זה מעודד מאוד. אמנם אין קורלציה של 100% בין היעלמות הגידול לכך שהמחלה לא תחזור, אבל זו עדיין תוצאה מצוינת".
ד"ר פלס מדגישה כי גילוי מוקדם מציל חיים. "כמו כל סרטן, ככל שמגלים מוקדם יותר התוצאות טובות יותר. גסטרוסקופיה (בדיקה של מערכת העיכול העליונה), היא בדיקה קלה שיכולה לאבחן סרטן קיבה בשלב מוקדם ולהציל חיים. אם יש תסמינים של כאבים עיקשים בבטן העליונה, אי-נוחות, שיהוקים, רצוי לבקש מהרופא הפניה".
ד"ר שרון פלס צילום: רונית לובצקיפרופ' רענן ברגר, מנהל מרכז הסרטן ע"ש חוסידמן במרכז הרפואי שיבא בתל השומר, מסביר שטיפולים אימונותרפיים חוללו בשנים האחרונות מהפכה של ממש בטיפול במחלת הסרטן. "עד לפיתוחם של הטיפולים האימונותרפיים, התרופות שפותחו נגד סרטן, כמו כימותרפיה ותרופות ביולוגיות, ניסו להתערב במנגנונים של הסרטן עצמו".
פרופ' רענן ברגר: "הטיפול האימונותרפי מנצל את המערכת החיסונית, עם היכולות האבולוציונית המאוד מתוחכמות שלה שהתפתחו לאורך מאות מיליוני שנים, כך שתפעל נגד הסרטן, ומשפר ומשכלל את היכולות האלה"
"אלא שסרטן יודע להשתנות, כך שבדרך כלל הצליח להתגבר על אותן תרופות ולפתח מנגנוני עמידות. הטיפול האימונותרפי לעומת זאת, מנצל את המערכת החיסונית, עם היכולות האבולוציונית המאוד מתוחכמות שלה שהתפתחו לאורך מאות מיליוני שנים, כך שתפעל נגד הסרטן, ומשפר ומשכלל את היכולות האלה".
לדבריו, במשך שנים רבות ניסו החוקרים להבין מדוע המערכת החיסונית לא מחסלת את התאים הסרטניים. "מה שהתברר הוא שקיימים כל מיני מנגנונים ששומרים על הגידולים הסרטניים. ברגע שהתחלנו להבין יותר ויותר באילו מנגנונים מדובר, היה אפשר להתחיל ולפתח תרופות שמעכבות אותם, כלומר תרופות שחושפות את התאים הסרטניים למערכת החיסונית, כך שזו תוכל לפעול נגדם".
פרופ' רענן ברגרצילום: יחידת הצילום, שיבאהרעיון להשתמש במערכת החיסון לתקוף את הסרטן, החל להתפתח כבר בסוף שנות ה-80. פרופ' ברגר מסביר כי מי שהביאו לפריצת דרך בתחום היו פרופ' ג'יימס פי אליסון ופרופ' טסוקו הונג'ו, שגילו שני מנגנונים שבולמים את מערכת החיסון מלפעול נגד הגידולים הסרטניים – חלבון בשם CTLA-4, וחלבון בשם PD-1. התגלית הזו, שגם זיכתה אותם בפרס נובל ב-2018, הביאה לפיתוח תרופות שפועלות נגד מנגנוני שיבוש אלה. "החולים הישראלים היו בין הראשונים להתנסות בהן במסגרת ניסויים קליניים שביצענו בשיבא", הוא אומר, ומציין כי בשנת 2014 התפרסמו מחקרים ראשונים, שהציגו לראשונה את המהפכה של טיפולים אלה.
בשנים האחרונות פותחו תרופות אימונותרפיות מתקדמות עוד יותר - בי-ספציפיות, כלומר נוגדנים ש"מתלבשים" על שני סוגים שונים של תאים או חלבונים בו-זמנית. תרופות אלה מקרבות בין התאים ו"מאלצות" את מערכת החיסון לזהות את התא הסרטני ולפעול נגדו. טיפול אימונותרפי נוסף שפותח בשנים האחרונות והשתדרג מאז, הוא טיפול תאי, שבבסיסו שואבים תא מהמערכת החיסונית של המטופל ומחזירים אותו לגוף אחרי שהוסיפו לו יכולות שאמורות לסייע לו לתקוף את הגידולים הסרטניים.
3 צפייה בגלריה
חסימת הקשר בין החלבון PD-L1 שעל פני הגידול לבין הקולטן שנמצא על תאי T משחררת את "הבלמים" של מערכת החיסון. אילוסטרציה
(צילום: shutterstock)
"אנחנו רואים חולי סרטן כמו מלנומה וסרטן ריאות, שמגיבים יפה לטיפולים והמחלה לא חוזרת, וזה אומר ריפוי. עד היום לא יכולנו לדבר עם חולים גרורתיים על ריפוי", מוסיף פרופ' ברגר. לדבריו, הטיפולים האימונותרפיים נחשבים גם "קלים" יותר ביחס לכימותרפיה מבחינת תופעות לוואי. "עם זאת, בטיפולים אלה אנחנו נתקלים בתופעות אוטואימוניות, מצב שבו מערכת החיסון תוקפת את הגוף, אבל יש לנו את הדרכים להתמודד עם זה", הוא מוסיף.
על אף ההצלחות המרשימות, פרופ' ברגר מדגיש שלא כל סוגי הסרטן מגיבים לטיפולים אימונותרפיים, בהם גידולים נפוצים כגון סרטן המעי הגס, סרטן הערמונית וסוגים שונים של סרטן השד. "יש צורך בפענוח מנגנונים נוספים שמעכבים את המערכת החיסונית ופיתוח של תרופות חדשות". הוא מציין כי גם לבינה המלאכותית מקום בהתפתחות התחום - בזיהוי מדויק יותר של מאפייני המחלה, התאמה אישית של הטיפולים לכל חולה ובפיתוח תרופות מדויקות יותר.
