מלריה ממשיכה לגבות קורבנות ברחבי העולם, בעיקר ילדים, עם כ-263 מיליון מקרי הדבקה בשנת 2023 ב-83 מדינות שונות. אחד האתגרים המרכזיים במיגור המחלה הוא טפיל ה-Plasmodium Vivax, שמסוגל להיכנס למצב "תרדמת" בכבד למשך חודשים ארוכים, להתחמק מאבחון ולגרום להדבקות חוזרות. במחקר חדש שפורסם ב-Journal of Biological Chemistry הצליחו חוקרים ממכון ויצמן למדע לשפר באופן משמעותי את יציבותו ועמידותו של חלבון המשמש לאבחון המחלה גם במצב רדום – מהלך שעשוי להפוך את בדיקות האבחון לזולות, אמינות ונגישות יותר באזורים מוכי מלריה.
3 צפייה בגלריה
טפיל מסוג פלסמודיום ויוקס בתוך תא דם אדום של חולה מלריה. הדמיה בתלת-ממד
(צילום: Shutterstock)
מהי מלריה ולמה כל כך קשה למגר אותה?
מלריה היא מחלה קשה שמועברת באמצעות עקיצת יתושה. בעבר היא הייתה נפוצה גם בישראל, וכיום ישנם מקומות בעולם שבהם המחלה עדיין מהווה איום משמעותי. אזורים כמו אפריקה, האמזונס, דרום-מזרח אסיה והודו ממשיכים להתמודד עם התפשטות המלריה. כשלושה מיליארד בני אדם חיים באזורים מוכי המחלה.
פרופ' שראל פליישמןצילום: מכון ויצמן למדע"מחלת המלריה נגרמת מחמישה מיני טפילים ממשפחת פלסמודיום שמועברים באמצעות עקיצות יתושים", אומר פרופ' שראל פליישמן, ראש המעבדה לתכנון חלבונים במכון ויצמן למדע. "הנפוץ והקטלני ביותר באפריקה נקרא פלסמודיום פלציפרום (Plasmodium Falciparum) – טפיל חד-תאי שתוקף בני אדם. טפיל זה אחראי לכ-600,000 מקרי מוות בשנה, רובם בקרב ילדים מתחת לגיל חמש. גם מי ששורד את המחלה סובל מסימפטומים קשים".
מחוץ לאפריקה, הטפיל הדומיננטי ביותר הוא פלסמודיום ויוקס (Plasmodium Vivax), שהוא גם מוקד המחקר במכון ויצמן. זהו הטפיל השני בקטלניותו והאחראי העיקרי למלריה בדרום אמריקה ובדרום-מזרח אסיה .
3 צפייה בגלריה
מלריה היא מחלה קשה שמועברת באמצעות עקיצת יתושה. בתמונה: יתוש אנופלס
(צילום: Shutterstock)
לדברי פרופ' פליישמן, קיימים מאמצים בינלאומיים ולאומיים למיגור המחלה במקומות מוכי מלריה, הכוללים ייבוש ביצות, טיפולים מניעתיים, שימוש בחומרי הדברה ועוד. עד שנת 2015 נרשמה ירידה משמעותית בהיקף התחלואה, אך מאז ההתקדמות נעצרה. הסיבה לכך מפתיעה: הטפיל מסוג ויוקס מסוגל להיכנס למצב של "תרדמת" בכבד של החולה, ולהישאר שם במשך תקופה בלתי צפויה – לעיתים מדובר בחודשים ארוכים – בלי לגרום לסימפטומים. בזמן הזה, החולה מפסיק את הטיפול כי הסימנים מעידים שהחלים. אך כשהטפיל מתעורר מחדש, האדם עלול לחלות שוב, ובכך לא רק לסבול מהמחלה שוב, אלא גם לשמש מקור להדבקה נוספת.
"אם יתושת האנופלס תעקוץ אדם כזה, היא תוכל להעביר את הטפיל לאדם אחר, ולמעשה לחדש את שרשרת ההדבקה", מסביר פרופ' פליישמן. "כך נוצר מצב שבו חולים שטופלו ממשיכים להפיץ את המחלה, משום שהטפיל רדום בכבד שלהם ונעלם מבדיקות האבחון. כיום, כ-80% ממקרי ההדבקה נגרמים כתוצאה ממקרים חוזרים – מצב שמקשה מאוד על מיגור המחלה".
בדיקה פשוטה שיכולה לשנות את כללי המשחק
עד לפני כמה שנים לא היו בנמצא כלים יעילים לזיהוי נוכחותו של טפיל המלריה בכבד במצב תרדמת. עם זאת, לפני כחמש שנים חוקרים ממכון WEHI באוסטרליה גילו כי ניתן לאתר בדם חלבונים מסוימים שהטפיל מייצר. ממצאים אלו הצביעו על אפשרות חדשה: בדיקת דם פשוטה שתוכל לזהות חולים שנדמה כי החלימו, אך למעשה הטפיל עדיין שוכן בכבד שלהם.
"בעיקרון, הדבר מאפשר פיתוח בדיקת אנטיגן – בדומה לבדיקות הקורונה הביתיות – שתוכל לזהות את נוכחות הטפיל באמצעות זיהוי נוגדנים בדם", אומר פרופ' פליישמן. "המשמעות קריטית: כיום, הטיפול התרופתי נגד הטפיל מופסק מיד כשהתסמינים חולפים, אך אם הייתה דרך לדעת שהמטופל עדיין נושא את הטפיל, ניתן היה להמשיך את הטיפול ולמנוע את הישנות המחלה ואת המשך ההדבקה. בדיקה כזו עשויה לשנות את כללי המשחק במאבק העולמי במלריה, ולסייע באופן משמעותי למיגור המגפה".
פרופ' שראל פליישמן: "כיום, הטיפול התרופתי נגד הטפיל מופסק מיד כשהתסמינים חולפים, אך אם הייתה דרך לדעת שהמטופל עדיין נושא את הטפיל, ניתן היה להמשיך את הטיפול ולמנוע את הישנות המחלה ואת המשך ההדבקה. בדיקה כזו עשויה לשנות את כללי המשחק במאבק העולמי במלריה"
עם זאת, החלבון המרכזי בפאנל האבחוני הזה מציב אתגר משמעותי: הוא אינו יציב מספיק, מה שהופך את ייצורו ליקר במיוחד. בנוסף, כדי שהבדיקות יהיו נגישות ויעילות, יש צורך בכמויות עצומות – מאות מיליוני מנות, אולי אף מיליארדים.
בעיה נוספת היא עמידותו של החלבון לאורך זמן. חלבונים הם מולקולות רגישות, ובתנאי סביבה קיצוניים – כמו הטמפרטורות הגבוהות והלחות השוררות בג'ונגלים של הודו או לאוס – חוסר היציבות שלו עלול להוביל להתפרקותו, ולפגוע ביעילות הבדיקות. לכן, פיתוח גרסה יציבה וזולה יותר של החלבון מהווה אתגר קריטי במאבק נגד המלריה.
"המוסך לתיקון חלבונים"
מעבדתו של פרופ' שראל פליישמן במכון ויצמן למדע היא מומחית עולמית בפיתוח שיטות לשיפור ועיצוב חלבונים, אבל החלבון המדובר היווה אתגר גדול גם עבורם. החוקרים, בהובלת לוקאס קראוס, תלמיד מחקר בדוקטורט, פיתחו גישה חישובית חדשה ותכננו באמצעותה שלוש גרסאות לחלבון שהתגלו כעמידות, יציבות וזולות יותר לייצור פי כמה מהחלבון המקורי ויעילות באותה מידה באבחון המחלה.
"לפני כמה שנים פיתחנו כלים לשיפור יציבותם של חלבונים בלי לפגוע בתפקודם", מספר פרופ' פליישמן. "אנו מכנים אותם 'המוסך לתיקון חלבונים'. הכלים הללו כבר שימשו לפיתוח חיסון נגד הטפיל פלסמודיום פלציפרום שנפוץ באפריקה, אך במקרה זה ניצב בפנינו אתגר ייחודי: החלבון שאנו עובדים עליו משמש לזיהוי נוכחות הטפיל בגוף ותפקידו העיקרי הוא לקשור תשעה סוגים של נוגדנים אנושיים.
"כדי שהבדיקה תהיה מהימנה, החלבון חייב לשמור על יכולתו להיקשר לכל תשעת הנוגדנים הללו, מה שהגביל מאוד את האפשרות לבצע בו שינויים מבניים. זה היה כמו לנסות לפתור בעיה עם יד אחת קשורה מאחורי הגב. באמצעות שילוב של בינה מלאכותית עם חישובים פיזיקליים מתקדמים, הצלחנו לבצע שינויים נקודתיים בחלבון בלי לפגוע בפונקציונליות שלו".
בסופו של דבר הם פיתחו גרסה חדשה של החלבון, המכילה 20 מוטציות שמעניקות לו יציבות גבוהה משמעותית – עד לטמפרטורה של כמעט 60 מעלות, בלי לפגוע ביעילותו. בנוסף, ניתן לייצר אותו בכמות הגדולה פי 15 בהשוואה לחלבון המקורי, מה שהפחית את עלויות הייצור ביותר מפי עשרה. הבדיקות שביצעו שותפי המחקר באוסטרליה אישרו כי כל תשעת הנוגדנים עדיין נקשרים לחלבון החדש בעוצמה זהה לזו של החלבון הטבעי – מה שהופך אותו לאופציה מצוינת לשיפור בדיקות האבחון למלריה.
ממחקר מודיעיני לפיצוח חלבונים
החיבור של פרופ' פליישמן לחקר החלבונים החל עוד בתקופת שירותו הצבאי כחוקר מודיעין, אז גילה את תשוקתו לעבודה על בעיות מחקריות מורכבות. אחרי השחרור הוא פנה ללימודים בתוכנית הבינתחומית ע"ש עדי לאוטמן באוניברסיטת תל אביב, שם למד ביולוגיה מולקולרית, כימיה, מתמטיקה ופילוסופיה. בהמשך השלים תארים שני ושלישי באוניברסיטת תל אביב בפיתוח שיטות חישוביות לחיזוי מבנה ותפקוד חלבונים, וביצע את הפוסט-דוקטורט במעבדתו של חתן פרס נובל פרופ' דיוויד בייקר, שזכה בשנה שעברה בפרס נובל בכימיה על פיתוח שיטות חישוביות לתכנון חלבונים.
במהלך הפוסט דוקטורט שלו, פיתח פליישמן את השיטה הראשונה מסוגה לתכנון חלבונים הקושרים בצורה ספציפית מטרות מולקולריות רצויות, ויישם את השיטה כדי לתכנן חלבונים חדשים שמעכבים זנים שונים של וירוס השפעת, לרבות השפעת הספרדית שגרמה לעשרות מיליוני מקרי מוות לפני כ-100 שנה.
"המחקר על חלבון האבחון למלריה הוא חוליה נוספת במסע הזה – חיבור בין גישות חישוביות פורצות דרך לצורך דחוף במציאת פתרונות רפואיים גלובליים", מספר פרופ' פליישמן. "כשם שבעבר הצליחה המעבדה שלי לשפר חלבונים למטרות חיסון נגד מלריה באפריקה, הפיתוח הנוכחי עשוי לשנות לחלוטין את הגישה לאבחון המחלה".
