נשים שחולות בסרטן קיבה עשויות לשאת בגידול שלהן מספר גבוה יותר של מוטציות בהשוואה לגברים, בעיקר בגילים מבוגרים. כך עולה ממחקר ישראלי חדש של ד"ר דורית שוויקי, ביואינפורמטיקאית מהמכללה האקדמית תל אביב-יפו, שפורסם בכתב העת BMC Cancer. המחקר, שנערך יחד עם עוזרת המחקר נועה קליין, מצביע על מנגנון ביולוגי שעשוי להסביר את ההבדל, ועשוי בעתיד לסייע לרופאים בהתאמת טיפול מדויק יותר לחולים.
במסגרת המחקר נותחו נתונים גנומיים של מאות חולי סרטן קיבה ממאגרי מידע בינלאומיים, ובהמשך נבדקו הממצאים גם במאגרים נוספים שכללו יחד אלפי דגימות של גידולים. החוקרות ביקשו לבדוק האם קיימים הבדלים בין גברים לנשים באופן שבו גידולי הקיבה משתנים ומתפתחים ברמה הגנטית, והאם להבדלים אלה עשויה להיות משמעות קלינית.
גלריה
החוקרות קוראות להביא בחשבון הבדלים בין נשים לגברים גם בתכנון מחקרים קליניים
(צילום: Shutterstock)
ההבדל מתחדד עם הגיל
אחד המדדים המרכזיים שנבדקו היה עומס המוטציות בגידול, או TMB. במילים פשוטות, מדובר במדד שמעריך כמה "שגיאות" או שינויים גנטיים הצטברו בתאי הסרטן. במקרים מסוימים, גידולים בעלי עומס מוטציות גבוה עשויים להיות בולטים יותר למערכת החיסון, ולכן המדד משמש כיום כאחד הגורמים שיכולים לסייע בהחלטה האם מטופל עשוי להפיק תועלת מטיפול אימונותרפי. טיפולים אלה אינם תוקפים ישירות את הגידול כמו כימותרפיה, אלא מסייעים למערכת החיסון לזהות את תאי הסרטן ולהילחם בהם.
הניתוח העלה כי בקרב נשים נמצא עומס מוטציות גבוה יותר מאשר בקרב גברים. במאגר הנתונים המרכזי, שכלל 441 חולים, עמד עומס המוטציות הממוצע על 40.5 מוטציות למגה-בסיס אצל נשים לעומת 32.3 אצל גברים - הבדל שנמצא מובהק סטטיסטית. בנוסף, בקרב נשים נמצא שיעור גבוה יותר של גידולים בעלי מספר חריג וגבוה במיוחד של מוטציות.
ד"ר דורית שוויקיצילום: ניר שאנניהפער היה בולט במיוחד בגילים מבוגרים. בעוד שמתחת לגיל 60 כמעט שלא נמצא הבדל בין המינים, מגיל 60 ומעלה החלו להופיע פערים משמעותיים, ובקרב בני יותר מ-70 היה עומס המוטציות אצל נשים גבוה באופן ניכר לעומת גברים. ממצא זה מצביע על כך שההבדל בין המינים נובע בעיקר מגידולים שמאובחנים בגיל מבוגר.
כך מצטברות המוטציות בגידול
כדי להבין מה עומד מאחורי ההבדלים, התמקדו החוקרות בגן MLH1, אחד הגנים החשובים במנגנון תיקון השגיאות של התא. תפקידו לזהות ולתקן טעויות שנוצרות בזמן שכפול ה-DNA. כאשר פעילותו נפגעת, יותר טעויות נשארות ללא תיקון, והגידול צובר מוטציות רבות יותר.
המחקר מצא כי ככל שהפעילות של MLH1 הייתה נמוכה יותר, כך היה עומס המוטציות בגידול גבוה יותר. מבין 13 גנים הקשורים למנגנוני תיקון DNA שנבדקו, MLH1 היה הגן שהראה את הקשר החזק ביותר לעומס המוטציות.
הפער בעומס המוטציות היה בולט במיוחד בקרב נשים בנות 60 ומעלה
(גרפיקה: Shutterstock)
עוד נמצא כי אצל נשים הופיעו יותר סימנים לשינוי אפיגנטי מסוג מתילציה באזור הבקרה של MLH1. מדובר בשינוי שאינו משנה את רצף ה-DNA עצמו, אלא משפיע על מידת הפעילות של הגן. רמות מתילציה גבוהות יותר נקשרו לירידה בפעילות MLH1, לעלייה במספר המוטציות ולפגיעה במערכת תיקון השגיאות של התא.
בנוסף, מצאו החוקרות קשר הדוק בין השינויים הללו לבין מצב המכונה MSI, שבו מערכת תיקון השגיאות של התא אינה פועלת באופן תקין. גידולים מסוג זה אופיינו בעומס מוטציות גבוה במיוחד, ברמות מתילציה גבוהות יותר של MLH1 ובירידה בביטוי הגן.
מה המשמעות של הממצאים לחולים?
לממצאים האלה עשויה להיות גם משמעות מעשית, משום שעומס המוטציות כבר משמש כיום כאחד השיקולים בבחירת טיפול בחלק מחולי הסרטן.
לדברי ד"ר שוויקי, כבר כיום עומס המוטציות בגידול (TMB) הוא אחד המדדים שרופאים מביאים בחשבון בהחלטה האם מטופל עשוי להפיק תועלת מטיפול אימונותרפי. עם זאת, ערכי הסף שלפיהם מתקבלת ההחלטה זהים כיום לנשים ולגברים. "המחקר שלנו מניח את היסודות לאפשרות שבעתיד יהיה צורך לקבוע ערכי TMB שונים לנשים ולגברים", היא אומרת.
ד"ר שוויקי: "החידוש במחקר שלנו הוא לא רק שמצאנו הבדלים בעומס המוטציות בין נשים לגברים, אלא גם שהצלחנו להצביע על מנגנון ביולוגי שעשוי להסביר אותם"
היא מוסיפה כי כבר בשנת 2020 אישר מינהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) להשתמש במדד TMB כדי לסייע בבחירת מטופלים לטיפול בתרופה פמברוליזומאב (קיטרודה) בחלק מסוגי הסרטן. "החידוש במחקר שלנו הוא לא רק שמצאנו הבדלים בעומס המוטציות בין נשים לגברים, אלא גם שהצלחנו להצביע על מנגנון ביולוגי שעשוי להסביר אותם - הקשר בין עומס המוטציות לבין הפעילות של הגן MLH1, שאחראי על תיקון נזקים ב-DNA של התא".
עם זאת, החוקרות מדגישות כי אין להסיק שכל גידול אצל אישה מסוכן יותר או שונה מגידול אצל גבר. כאשר השוו גידולים מאותו תת-סוג מולקולרי, ברוב המקרים לא נמצא הבדל משמעותי בעומס המוטציות בין נשים לגברים. המשמעות היא שהפער הכולל נובע ככל הנראה מכך שאצל נשים מופיע בשכיחות גבוהה יותר תת-סוג מסוים של סרטן קיבה, המאופיין בפגיעה במנגנון תיקון ה-DNA ובמספר גבוה של מוטציות.
הממצאים עשויים בעתיד לסייע בהתאמת טיפול מדויק יותר לחולי סרטן קיבה
(ShutterStock)
כדי לבחון את אמינות הממצאים, החוקרות בדקו אותם גם במאגרי מידע בינלאומיים נוספים. ברובם נצפתה אותה מגמה של עומס מוטציות גבוה יותר אצל נשים, אולם ההבדלים לא הגיעו למובהקות סטטיסטית, ולכן נדרש מחקר נוסף כדי לאשר את התופעה באוכלוסיות רחבות יותר.
לדברי ד"ר שוויקי, אף שהממצאים אינם משנים בשלב זה את אופן הטיפול בחולים, הם מדגישים את הצורך בשינוי באופן שבו מתכננים ומנתחים מחקרים בתחום הסרטן.
"בשלב הראשון צריך להעלות את המודעות בקרב חוקרים ורופאים לחשיבות של ניתוח נתונים לפי מין", היא מסבירה, ומציינת כי בכנס השנתי של האגודה האירופית לחקר הסרטן, שנערך בתחילת יוני בבודפשט, מרבית המחקרים עדיין הציגו את כלל המטופלים כמקשה אחת, בלי להבחין בין נשים לגברים, למרות שהעדויות להבדלים ביולוגיים בין המינים הולכות ומצטברות.
"תחום המחקר הביו-רפואי והרפואה כולה צריכים לאמץ יותר אנליזות שמבוצעות בנפרד לנשים ולגברים, כולל בניסויים קליניים", היא מסכמת. "רק כך נוכל בעתיד להתאים את הטיפול באופן מיטבי לכל מטופל על פי מינו. אנחנו עדיין לא שם, אבל בהחלט הגיע הזמן להתקדם לרפואה מותאמת מין - מהלך שייטיב עם נשים וגברים כאחד".
