הגוף שלנו מזדקן לאט, כמעט בלי שנרגיש. יום אחד אנחנו נתקלים בעייפות שלא חולפת, באיחוי פצע שלוקח יותר זמן, או בזיכרון מעורפל יותר. אבל מאחורי כל תופעה כזו מסתתרת מערכת מורכבת אחת: מערכת החיסון, שאינה רק מגנה עלינו ממחלות, אלא גם קובעת את קצב ההזדקנות שלנו.
עכשיו, חוקרים מאוניברסיטת בן-גוריון בנגב בהובלת פרופ' אלון מונסונגו, מהפקולטה למדעי הבריאות ובית הספר למדעי המוח באוניברסיטת בן גוריון, ביחד עם ד"ר חזי אליהו, בעברו תלמיד דוקטורט, וכיום רופא מתמחה ברפואת עור במרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי איכילוב, חושפים את אחד המנגנונים המסתוריים ביותר בתהליך הזה. מחקר חדש שממצאיו התפרסמו בכתב העת היוקרתי Nature Aging, מצביע על יכולתם של קבוצת תאי T ייחודית לשמור על רקמות הגוף השונות מפני פגעי הזמן ולהגביל את היווצרות הנזק הרקמתי שנצבר עם הגיל.
"המחקר הזה הוא עוקב אחר עבודה קודמת שלנו שהייתה פורצת דרך בתחום, שבה בחנו את הזדקנות מערכת החיסון עם הגיל", מספר פרופ' מונסונגו, "כיום אנחנו יודעים שהזדקנות הגוף מלווה בהזדקנות של מערכת החיסון, ואופן ההזדקנות של מערכת החיסון משפיע בצורה דרמטית על קצב ההזדקנות ועל תחלואת גיל".
לדבריו, מערכת חיסון לא מבוקרת או לא מווסתת מספיק טוב היא-היא זו שמביאה לתחלואות גיל. הוא מדגיש כי סוג זה של תחלואה מתחיל בעשור הרביעי לחיים ולא בגיל המבוגר כמו שנהוג לחשוב. "לא מדובר על גילי 80-70 אלא גילי 40-30. באזור הזמן הזה מתחילים לראות עלייה בסוכרת, בסרטן, תופעות של השמנת יתר. חשוב לציין את זה כי אנשים תופסים הזדקנות כמשהו שמתחיל מאוחר בחיים, וכתוצאה מכך הם לא טורחים לשנות את אורח החיים שלהם בגיל הזה כדי להימנע מתחלואת גיל".
פרופ' אלון מונסונגו צילום: דני מכליס, אוניברסיטת בן גוריוןברמה הפשוטה ביותר, מסביר פרופ' מונסונגו, אפשר לתאר את תהליך ההזדקנות כמאבק מתמשך בין נזק לתיקון. "עם הגיל אנחנו צוברים נזקים בכל מערכות הגוף: בתאים, ברקמות, באיברים, ובמקביל פועלות מערכות שמתקנות אותם. מערכת החיסון היא מנגנון התיקון המרכזי שלנו", הוא אומר. "אבל כשמערכת התיקון הזו נחלשת, אנחנו מתחילים להיות עדים ליותר ויותר נזקים שהגוף כבר לא מצליח לתקן. זו הסיבה שבגילים מסוימים מתחילים לראות את תחלואות הגיל, פשוט כי מערכת החיסון כבר לא מספקת את המענה הנכון לרקמות".
לדבריו, כל עוד מתקיים איזון בין נזק לתיקון, הגוף נשאר בריא. אך כשהאיזון מופר, הנזקים מצטברים והופכים לבסיס למחלות הקשורות לגיל. "כשהרף הזה נפרץ, מתחילה התחלואה. זה יכול להיות סרטן, זה יכול להיות מחלות מוח כמו פרקינסון, ALS או אלצהיימר. וזה קורה בכל רקמות הגוף. לכן שמירה על מערכת חיסון מאוזנת ומתפקדת היא תנאי בסיסי להזדקנות בריאה".
עד 120 עם איכות חיים
ומהי הזדקנות בריאה? במבט רחב יותר, אומר פרופ' מונסונגו, אחת הסיבות לכך שאנחנו חיים היום זמן רב יותר היא העובדה שהצלחנו להפחית משמעותית את הנזקים המצטברים לאורך החיים. "בראש ובראשונה, הפחתנו מאוד את רמות הנזק שאנחנו חווים עם הגיל. זה מתחיל מירידה בחשיפה לפתוגנים, התנאים הסניטרים שאנחנו חיים בהם, איכות האוויר שאנחנו נושמים – כולם גורמים שמפחיתים את העומס על הגוף. גם תרופות מסוימות תורמות לכך, כך שבסך הכול רמת הנזק היומיומית שלנו ירדה באופן דרמטי לעומת דורות קודמים", הוא מסביר.
אך גם עם ההתקדמות הזו, הוא מדגיש, השאלה המרכזית כבר אינה רק כמה נחיה - אלא איך נחיה. "היום תוחלת החיים הממוצעת בעולם המערבי היא סביב 80, וזה נתון מדהים. אבל בתוך התוחלת הזו יש אנשים שמזדקנים היטב, ואחרים שסובלים ממחלות קשות בגיל צעיר יותר. יש הבדל מהותי בין להזדקן, לבין להזדקן בריא".
פרופ' אלון מונסונגו: "נשאלת השאלה: מה מאפשר לאנשים לא רק לחיות חיים ארוכים אלא גם להישאר בריאים מאוד בגילים מופלגים. במחקר שלנו מצאנו רמזים לכך: נראה שתאי חיסון מסוימים, שניתן לזהות בקבוצה קטנה של אנשים כאלה, ממלאים תפקיד מפתח ביכולת הזו לשמור על איזון חיסוני גם בגיל מבוגר מאוד"
בין אותם אנשים יוצאי דופן שזוכים להזדקן בבריאות מלאה, מונסונגו מזכיר את קבוצת ה'סנטריאנים' - בני מאה שנה שחיים חיים פעילים ובריאים - ואת ה'סופר-סנטריאנים', שחוצים גם את גיל 110. "רק בשבוע שעבר חזרתי מאיקאריה שביוון, אחד מה- Blue Zones, אזורים בעולם שבהם שיעור בני המאה הוא הגבוה ביותר. רצינו להבין מהם המאפיינים שמאפשרים לאנשים שם להזדקן בלי לאבד את הבריאות הפיזית והקוגניטיבית שלהם - זה מרתק", הוא אומר.
לדבריו, התובנות מהאזורים הללו משתלבות באופן מפתיע עם תוצאות המחקר החדש. "נשאלת השאלה: מה מאפשר לאנשים לא רק לחיות חיים ארוכים אלא גם להישאר בריאים מאוד בגילים מופלגים. במחקר שלנו מצאנו רמזים לכך: נראה שתאי חיסון מסוימים, שניתן לזהות בקבוצה קטנה של אנשים כאלה, ממלאים תפקיד מפתח ביכולת הזו לשמור על איזון חיסוני גם בגיל מבוגר מאוד".
6 צפייה בגלריה
אזורים כחולים בעולם. החוקרים ביקשו להבין מה גורם לאוכלוסייה להזדקן עם בריאות טובה יותר
(צילום: shutterstock)
כשפרופ' מונסונגו מדבר על תאי חיסון מסוימים הוא מתכוון לאוכלוסייה ספציפית מאוד של תאי חיסון להם, כך התגלה, יש תפקיד מיוחד. "במערכת החיסון יש שלושה סוגים עיקריים של תאים: תאי B שמייצרים נוגדנים, תאי T שמווסתים את התגובה החיסונית (T helper) ותאים ציטוטוקסיים, שהם בעצם תאי ההרג, אלה שאחראים להשמיד תאים נגועים או סרטניים. בכללי, זה עולם מאוד מסודר לכאורה. כל תא יודע מה התפקיד שלו. אך המורכבות גדולה הרבה יותר", הוא מסביר.
"בתוך העבודה הקודמת שעשינו הצלחנו לראשונה לתאר את השינויים שעוברים תאי ה-Helper במהלך ההזדקנות. זה היה מיפוי מאוד מדויק - ממש מפת דרכים של איך התאים מתנהגים בשלבים שונים של החיים. ואז, באופן מפתיע לגמרי, גילינו אוכלוסייה חדשה של תאי T helper שהתנהגו כמו תאים ציטוטוקסיים, התאים ההורגים".
הגילוי הזה למעשה סתר את מה שהיה מקובל עד אז בתחום המחקר באימונולוגיה. "פתאום ראינו משהו שלא אמור היה לקרות - תאי עזר שמתמיינים לתאים עם מאפיינים ציטוטקסים. בהתחלה חשבנו שמדובר בזיהום במודל, או בתערובת מקרית של תאים. אבל אחרי שבדקנו שוב ושוב, הבנו שאנחנו עומדים מול תופעה אמיתית - אוכלוסייה ייחודית של תאים שמופיעה בעיקר בגילים מבוגרים מאוד ולכאורה מהווים עוד אינדיקציה להזדקנות מערכת החיסון. זה היה ממצא פנומנלי, מעורר השתאות מול המורכבות הביולוגית- אחד הרגעים המאד מרגשים בעשייה המדעית".
כעת, כדי לבדוק את המשמעות של הגילוי, החליטו החוקרים במחקר הנוכחי לבחון מה יקרה אם ימנעו את קיומם של אותם תאים ייחודיים. "יצרנו עכברי מודל, שבאמצעותם יכולנו להסיר גנטית את התאים האלה, ושאלנו את עצמנו: מה זה יעשה לתהליך ההזדקנות של העכבר?" מספר פרופ' מונסנגו. "התוצאה הייתה מפתיעה: תהליך ההזדקנות שלהם הואץ באופן מובהק".
החוקרים גילו שהאצת ההזדקנות נבעה מהצטברות של תאים המכונים תאי סנסנס (senescent cells). "אלה תאים שעוברים תהליך ביולוגי שבו הם מפסיקים להתחלק אך ממשיכים לפעול כתאים דלקתיים, המפרישים חומרים שמעוררים תגובות דלקתיות בגוף", מסביר פרופ' מונסונגו, "באופן טבעי, תאי סנסנס הם חלק בלתי נפרד ממחזור החיים של רקמות. הם יכולים אפילו להגן עלינו, למשל כשהם עוצרים תא שעלול להפוך לסרטני. הבעיה מתחילה כשהם מצטברים מעבר לרמה התקינה".
פרופ' אלון מונסונגו: "אנחנו רואים דברים מעניינים בהקשר של התאים האלה בהזדקנות ובהקשר של דעיכה קוגניטיבית אצל אנשים, כך שהדבר הזה הוא לא ממצא שמייחד עכברים - הוא ממצא שנמצא גם באנשים. אם נצליח למנף את הידע הזה, נוכל בעתיד לא רק להבין טוב יותר למה אנחנו מזדקנים, אלא גם איך להאט את זה"
ואכן הצטברות עודפת של תאי סנסנס גורמת לירידה בתפקוד הרקמות, לפגיעה ביכולת ההתחדשות שלהן ולעלייה ברמות הדלקת הכרונית בגוף - שילוב מסוכן שמאפיין את תהליך ההזדקנות. "יש מנגנון טבעי שמנקה את התאים האלה ושומר על איזון ביניהם לבין תאים חדשים", אומר מונסונגו. "אבל עם הגיל, מנגנון הניקוי הזה נחלש, וזה מה שגורם לתאים המזדקנים להצטבר ולהאיץ את תהליך ההזדקנות".
כאן נכנסים לתמונה תאי ה-T שהתגלו במחקר הקודם. "מה שראינו זה שתאי ה-Helper שהופכים להיות ציטוטוקסיים עם הגיל, בעצם ממלאים תפקיד מפתיע: הם מנקים את אותם תאי סנסנס שמצטברים ברקמות", הוא מתאר. "כשהסרנו את התאים האלה, ראינו עלייה דרמטית בכמות תאי הסנסנס, וכשהם היו נוכחים רמת התאים המזדקנים ירדה, והגוף תפקד טוב יותר. זו הייתה הוכחה חזקה לכך שהתאים האלה שומרים על איזון חיסוני שמונע מהגוף להזדקן מהר מדי".
כיוונים מבטיחים לעתיד
הממצאים הללו הובילו את הצוות לשאלה הבאה: האם מדובר בתופעה ייחודית לתהליך ההזדקנות, או שמא זהו מנגנון רחב יותר, הפועל גם במצבי דלקת אחרים? "עוד דבר חשוב שעשינו כאן", ממשיך פרופ' מונסונגו, "היה לשאול את עצמנו האם זה תהליך ייחודי רק להזדקנות. יצרנו מודל של עכברים עם שחמת כבד כי ידוע שבתהליך הזה מצטברים הרבה תאי סנסנס בדומה לתהליך ההזדקנות. ואז ראינו שהתאים הציטוטוקסיים האלה מצטברים גם בכבד בגיל צעיר, בתוך תהליך של דלקת כרונית ברקמה. ויתרה מזאת, מרגע שעשינו להם אלימינציה, רמת הסנסנס והפיברוזיס בכבד עלתה. זו עוד הוכחה לכך שלתאים האלה יש יכולת של שינוע הרקמות למצב רגנרטיבי".
הגילוי עורר שאלה חדשה. "השאלה הגדולה שאז התחילה להטריד אותי היא בעצם - אם יש לי בגוף אוכלוסייה שזה התפקיד שלה, אותם תאים ציטוטוקסיים, למה אותם תאי T helper פתאום צריכים לקבל על עצמם תפקיד של תאים ציטוטוקסיים?" הוא אומר. "מצאנו שיש להם יכולות מטבוליות שלא קיימות אצל התאים הציטוטוקסיים האחרים כלומר יכולת לשרוד טוב יותר ברקמות בהן מתקיימת דלקת כרונית. אם זו תהיה תחלואה אוטואימונית התאים האלה עשויים להחמיר את המחלה. כך שתפקודם הוא תלוי קונטקסט".
המחקר, שהחל כניסיון להבין איך מערכת החיסון משתנה עם הגיל, הפך עם הזמן לגשר בין מדע ההזדקנות לרפואה המעשית של העתיד. בעשור האחרון עבר הדיון המדעי מהשאלה איך להאריך חיים לשאלה איך להאריך את השנים הבריאות, אלה שבהן אנחנו עדיין חדים, נמרצים וחיים באמת. ממצאי המחקר של פרופ’ מונסונגו וצוותו מסמנים לראשונה מנגנון ביולוגי מפתיע שעשוי לאפשר בדיוק את זה: דרך חדשה להבין איך הגוף מצליח לשמור על רקמותיו גם בגיל מתקדם, ואיך אפשר יהיה בעתיד לתמוך בו באמצעים רפואיים חדשניים.
"אני די בטוח שהיכולת שלנו לעשות איזשהן מניפולציות על התאים האלה בתהליך ההזדקנות תאפשר לנו לשפר איכות חיים וגם להתגבר על חלק מתחלואות הגיל", אומר פרופ' מונסונגו. "יש לזה שני רכיבים: רכיב דיאגנוסטי ורכיב תרפויטי. על שני הדברים האלה אנחנו עובדים כרגע. גם מחקר בבני אדם שמשחזר את כל הממצאים האלה שדיברתי עליהם, זו עבודה שאנחנו עומדים לפרסם, וכנראה שהממצאים שלה יגיעו לידי הקהילה המדעית בקרוב.
"אנחנו רואים דברים מאוד מעניינים בהקשר של התאים האלה בהזדקנות ובהקשר של דעיכה קוגניטיבית אצל אנשים, כך שהדבר הזה הוא לא ממצא שמייחד עכברים - הוא ממצא שנמצא גם באנשים. זה מאוד רלוונטי לבני אדם", הוא מסכם. "אם נצליח למנף את הידע הזה, נוכל בעתיד לא רק להבין טוב יותר למה אנחנו מזדקנים, אלא גם איך להאט את זה".
מחקר זה נתמך על ידי משרד המדע והטכנולוגיה וקרנות ליטווין וגוראל. קבוצת המחקר כללה את: ד"ר יחזקאל אליהו, אילנה פייגין, ד"ר יקטרינה ארמנקו, נועה פנקס, אלון זמר, עמית שיכט, ד"ר עומר ברנר, רוני אביגדורי-מאירי, אנה נמירובסקי וקרן רשף מאוניברסיטת בן-גוריון בנגב, ליאור רויטמן ופרופ' ולרי קריז'נובסקי ממכון ויצמן למדע.
