טיפולים המבוססים על נוגדנים חוללו מהפכה ברפואה. הם משמשים כיום לטיפול בסרטן, במחלות אוטואימוניות ודלקתיות ובמחלות נוספות. אחד היתרונות הגדולים שלהם הוא היכולת לזהות מטרות ביולוגיות בדיוק רב. אלא שליכולת הזאת יש מגבלה משמעותית: נוגדנים מתקשים לחדור לתוך התאים.
אפשר לחשוב על כך כעל תרופה שיודעת בדיוק מהי המטרה שלה, אך אינה מצליחה לעבור בדלת המובילה אליה. זו אינה בעיה שולית. רבים מהחלבונים המעורבים במחלות אנושיות נמצאים דווקא בתוך התאים. משמעות הדבר היא שחלק גדול מהיעדים שהיינו רוצים להשפיע עליהם באמצעות נוגדנים אינם נגישים כיום לרוב התרופות המבוססות עליהם. הקושי גדול אף יותר כשמדובר במוח, שכן מחסום הדם-מוח מקשה גם הוא על תרופות להגיע אל מערכת העצבים המרכזית.
פרופ' בן מעוזצילום: אוניברסיטת תל אביבבמחקר חדש שפורסם לאחרונה בכתב העת המדעי PNAS, ושערכנו עם עמיתינו מאוניברסיטת תל אביב, אוניברסיטת קורנל והטכניון, ניסינו להתמודד עם האתגר בדרך חדשה: במקום לשנות את הנוגדן עצמו, החלטנו "להסוות" אותו באופן זמני.
להסוות את הנוגדן
נוגדנים הם חלבונים גדולים ומורכבים, ותכונותיהם הכימיות מקשות על אריזתם בתוך ננו-חלקיקים שומניים המכונים LNPs. זהו אותו סוג של נשאים שזכה לחשיפה ציבורית רחבה בעקבות חיסוני ה-mRNA נגד קורונה.
במסגרת המחקר פיתחנו מולקולה סינתטית בשם SL4, הנקשרת לנוגדן ומשנה באופן זמני ומבוקר את תכונותיו הכימיות. השינוי מאפשר לארוז את הנוגדן בתוך הננו־חלקיק השומני. לאחר שהחלקיק מגיע לתא, הנוגדן משתחרר מה"הסוואה" וחוזר למבנהו המקורי ולפעילותו המקורית.
פרופ' אורי אשריצילום: אוניברסיטת תל אביבההבדל ביכולת האריזה היה משמעותי: בניסוי המתואר בחומר המדעי המצורף, רק כ-4.4% מהנוגדן הרגיל נארזו בננו-חלקיקים, לעומת כ-53.8% לאחר ההסוואה באמצעות SL4. אולם הכנסת הנוגדן לתוך נשא היא רק מחצית מהבעיה. השאלה החשובה באמת היא אם ניתן להחדיר אותו לתא, לשחרר אותו בתוכו ולגרום לו לבצע את הפעולה הביולוגית שלשמה נבחר.
לשם כך בחנו נוגדנים המכוונים לכמה מסלולי איתות מרכזיים בתאים, הקשורים בין היתר לסרטן ולתהליכים דלקתיים. התוצאות הראו כי הנוגדנים שהוחדרו באמצעות המערכת הצליחו להגיע אל תוך התאים ולהשפיע על פעילותם של מסלולים אלה.
ומה הקשר לפרקינסון?
אחת הדוגמאות המעניינות שבחנו הייתה מחלת פרקינסון. אחד המאפיינים המזוהים עם המחלה הוא הצטברות פתולוגית של החלבון אלפא-סינוקלאין בתאי העצב. השתמשנו בנוגדן המכוון נגד חלבון זה והחדרנו אותו באמצעות הננו-חלקיקים. במודל של תאי עצב נצפתה לאחר הטיפול ירידה משמעותית בצברים הפתולוגיים של החלבון.
מחלת פרקינסון: פגיעה בתאי העצב בחומר השחור, המשפיעה על התנועה והקואורדינציה
(צילום: Shutterstock)
הניסוי הזה מוצג גם בחומר המדעי המצורף: בהדמיה ברזולוציה גבוהה של תרביות תאי עצב נראתה ירידה במספר הצברים הפתולוגיים של אלפא-סינוקלאין לאחר טיפול בנוגדן הארוז בננו-חלקיקים.
חשוב מאוד להדגיש מה הממצא הזה אינו אומר. לא פיתחנו תרופה לפרקינסון, והטכנולוגיה עדיין אינה בגדר טיפול בבני אדם. מדובר במחקר פרה-קליני שמדגים אפשרות שעד היום לא הייתה פשוטה ליישום: לקחת נוגדן נגד מטרה שנמצאת בתוך התא ולנסות להביא אותו אל המקום שבו הוא אמור לפעול.
לא רק במוח
בדקנו את הגישה גם בהקשר אחר לחלוטין - מודל של פגיעה דלקתית חריפה בריאות. גם שם בחנו אם החדרת נוגדנים באמצעות ננו-חלקיקים יכולה להשפיע על התהליך הדלקתי. התוצאות הצביעו על הפחתה במדדי הדלקת ועל שיפור במאפיינים הפתולוגיים של רקמת הריאה.
העובדה שניתן לבחון את אותה פלטפורמת החדרה בהקשרים ביולוגיים שונים היא משמעותית. הרעיון אינו לפתח תרופה אחת למחלה אחת, אלא לבנות מערכת הובלה שעשויה בעתיד לאפשר לנוגדנים שונים להגיע למטרות תוך-תאיות שונות. זהו אולי החלק המעניין ביותר במחקר.
הטיפול הפחית את מדדי הדלקת ושיפר את המאפיינים הפתולוגיים של רקמת הריאה. הדמיה
(צילום: Shutterstock)
במשך שנים התרגלנו לחשוב על נוגדנים כעל תרופות שפועלות בעיקר מחוץ לתא או על פני התא. אם נצליח להפוך החדרה יעילה של נוגדנים לתוך תאים לכלי רפואי מעשי, ניתן יהיה, עקרונית, להרחיב מאוד את מגוון המטרות שאפשר לנסות לתקוף באמצעותם.
אבל בין הצלחה במעבדה לבין תרופה יש דרך ארוכה. המחקר נמצא עדיין בשלב פרה-קליני. יש לבחון את בטיחות הטכנולוגיה, את היכולת להביא את הנוגדן לרקמה הרצויה בגוף, את המינון, את היעילות ואת תופעות הלוואי. בהמשך יהיה צורך, כמובן, גם בניסויים קליניים. כפי שאנחנו מדגישים במחקר, התוצאות הנוכחיות הן בסיס להמשך הפיתוח - לא הוכחה ליעילות טיפולית בבני אדם.
ועדיין, יש כאן שינוי מעניין בדרך שבה אפשר לחשוב על תרופות המבוססות על נוגדנים. במשך שנים האתגר היה לא רק למצוא את המטרה הנכונה, אלא גם להגיע אליה. אם נצליח לפתוח לנוגדנים את הדלת אל תוך התא, ייתכן שבעתיד נוכל להפוך מטרות ביולוגיות שכיום נמצאות מחוץ להישג יד ליעדים אפשריים לטיפול.
לפעמים, כדי להרחיב את ארגז הכלים של הרפואה, לא צריך להמציא תרופה חדשה לגמרי. צריך למצוא דרך להביא כלי שכבר עובד - למקום שאליו הוא לא הצליח להגיע עד היום.
את המחקר הוביל כריסטופר אלבי מאוניברסיטת קורנל, והשתתף בו גם פרופ' אבי שרודר מהטכניון. את המאמר כתבו שניים ממשתתפי המחקר: פרופ' בן מעוז מהפקולטה להנדסה ומבית הספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל אביב, ופרופ' אורי אשרי מהפקולטה למדעי החיים ומבית הספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל אביב.
