בשנת 1972 עוררה דגימת דם שנלקחה מאישה הרה פליאה בקרב הרופאים: אחת המולקולות המצויות באופן קבוע כמעט אצל כל בני האדם – פשוט לא הייתה שם. מדובר באנטיגן המצוי על פני תאי הדם האדומים, והיעדרו עורר סימני שאלה רבים. מאז חלפו יותר מ-50 שנה, שבמהלכן נותר הממצא כתעלומה פתוחה. כעת, מחקר שפורסם בכתב העת הרפואי Blood שופך אור חדש על אותה תופעה ביולוגית חריגה, ומגלה כי מדובר במערכת סוג דם חדשה, שהוגדרה זה עתה באופן רשמי תחת השם מערכת MAL.
תעלומת הדם שנפתרה אחרי 50 שנה
המחקר, שבוצע על ידי צוות מדענים משותף לבריטניה וישראל, מצא שאנשים שנושאים סוג דם שלילי לאנטיגן הקרוי AnWj סובלים ממחיקה בשני העותקים של גן בשם MAL. עקב כך, הגוף אינו מסוגל לייצר את החלבון MAL – חלבון ממברנלי קטן במיוחד, שלוקח חלק מרכזי בשמירה על יציבות קרום התא ובוויסות תהליכים תוך-תאיים מורכבים.
3 צפייה בגלריה
יותר מ־99.9% מהאוכלוסייה נושאים את האנטיגן AnWj, והיעדרו נחשב לאירוע נדיר במיוחד
(צילום: Shutterstock)
ד"ר ורד יהלום, מנהלת מכון שירותי הדם ואפרזיס בבית החולים בילינסון, יו"ר החוג לרפואת עירויים באיגוד ההמטולוגיה, ויו"ר הוועדה לתורמי דם נדירים באיגוד הבינלאומי לעירויי דם (ISBT), מתארת שכבר בשנת 1988 התקבלה במעבדה הארצית לאפיון נוגדנים וסיווג קבוצות דם נדירות דגימה של אישה ממוצא ערבי מוואדי ערה, שילדה את ילדיה השישי והשביעי בבית החולים העמק. האישה הופנתה לבדיקות לאחר שדמה הגיב עם כל כדוריות הדם שנבדקו, ולא נמצאו עבורה מנות דם מתאימות.
ד"ר ורד יהלוםצילום: ISBT"הפלזמה שלה הגיבה עם כל כדוריות הדם הנדירות, וגם תאי הדם שלה הגיבו עם כל האנטיסרות הנדירות שהיו זמינות, מה שגרם לחשד כי מדובר בנוגדן נגד אנטיגן נפוץ במיוחד", מספרת ד"ר יהלום. ברקע היה לאישה סיפור של שש הפלות, ללא קבלת עירויי דם וללא הופעת מחלה המוליטית של העובר או היילוד (HDFN).
קצה חוט משמעותי התגלה כאשר תאי הדם שלה לא הגיבו עם anti-Wj, נוגדן מוכר נגד אנטיגן נדיר מסוג High Prevalence Antigen. בהמשך זוהה כי מדובר באנטיגן AnWj – אנטיגן שתועד לראשונה ב-1972 ונמצא בלמעלה מ-99.9% מהאוכלוסייה. אנטיגן זה אינו מתבטא בלידה, אך מופיע בדרך כלל בין שלושה ל-46 ימים לאחר מכן, במנגנון שעדיין לא הובן במלואו.
אנשים שאינם מבטאים את האנטיגן הזה עלולים לפתח נוגדנים הקרויים anti-AnWj. חשוב לציין כי היעדר האנטיגן AnWj יכול להיות תורשתי – אך גם להיגרם מדיכוי זמני של ביטוי האנטיגן, בעיקר במצבים כמו ממאירויות לימפטיות, מחלות אוטואימוניות או אנמיה דיסאריתרופואטית מולדת.
3 צפייה בגלריה
חלבון אחד קטן – MAL – קובע אם תאי הדם שלך יציגו אנטיגן שקיים כמעט אצל כל בני האדם
(צילום: shutterstock)
משפחה אחת, מקרה נדיר – גילוי עולמי
"המקרה של אותה אישה הוביל אותנו לזיהוי של המשפחה הראשונה בעולם שבה קיימת הורשה של פנוטיפ AnWj שלילי", אומרת ד"ר יהלום, אחת מעורכות המחקר. בקרב בני המשפחה לא זוהו בעיות רפואיות כלשהן. בהמשך, לאורך השנים, זוהו מקרים נוספים של AnWj שלילי בקרב בני המשפחה בדור השני והשלישי, כולם מאזור ואדי ערה והגליל.
"זהו הישג עצום, וסיומו של מאמץ קבוצתי ממושך", אמרה ד"ר לואיז טילי, המטולוגית משירות הבריאות הלאומי של בריטניה (NHS), שחקרה את התופעה במשך כמעט שני עשורים. "לבסוף הצלחנו לבסס את מערכת סוג הדם החדשה הזו, ולספק אבחנה מדויקת וטיפול מיטבי לחולים נדירים – אך חשובים".
ההשלכות הרפואיות
במסגרת המחקר, שבוצע במעבדה הבינלאומית לאפיון נוגדנים וסיווג קבוצות דם נדירות (IBGRL) שבפילטון, אנגליה, בהובלת ד"ר טילי, ביצעו החוקרים ריצוף אקסומי מלא (Whole Exome Sequencing) במספר אנשים עם פנוטיפ AnWj שלילי. בכל אחד מהמקרים נמצאה מחיקה הומוזיגוטית של אקסונים 3 ו-4 בגן MAL.
גן זה מקודד לחלבון Myelin and Lymphocyte Protein (Mal), חלבון קטן בדופן התא שתפקידו בייצוב מבנים עשירים בגליקוספינגוליפידים וכולסטרול, וכן בהכוונת חלבונים בתוך התא. אנשים חיוביים ל-AnWj מבטאים את החלבון הזה בתאי הדם האדומים שלהם, בעוד אצל שליליים אין כלל ביטוי לחלבון.
במטרה לאשש את המסקנות, הוחדרה גרסה תקינה של הגן MAL לתאי דם חסרי אנטיגן – והתוצאה הייתה חד-משמעית: ביטוי של האנטיגן AnWj. ניסויים נוספים בתרביות תאים אריתרואידיים אישרו שחלבון MAL עצמו הוא הכרחי ומספיק לביטוי האנטיגן, ללא תלות בחלבונים אחרים כמו CD44, שנחשדו בעבר במעורבות.
בנוסף, נמצא כי נוגדנים מסוג anti-AnWj מעכבים את קשירת נוגדני anti-Mal – מה שמוכיח כי שני סוגי הנוגדנים נקשרים לאותו אזור, כלומר שמדובר למעשה באותו אנטיגן. בעקבות הממצאים, הוכר AnWj כחלק ממערכת דם עצמאית חדשה – MAL, וקיבל את אישורה הרשמי של האגודה הבינלאומית לעירויי דם (ISBT) בשנת 2024.
ד"ר אריאל אביבצילום: המרכז הרפואי העמקד"ר אריאל אביב, מנהל יחידת ההמטולוגיה במרכז הרפואי העמק מקבוצת כללית, מציין: "מדובר בתגלית מעניינת וחשיבותה בשני מישורים: קודם כול, ניתן לאבחן נשאות לחוסר בחלבון MAL בצורה מדויקת, כולל בבדיקות גנטיות בהיריון. שנית, נוסף לנו ידע חשוב על הדרך שבה תאי הדם האדומים מתקשרים עם מערכת החיסון. ייתכן שלחלבון הקטן הזה תפקידים נוספים שטרם נחשפו".
ד"ר טים סאטצ'וול, ביולוג תאים מאוניברסיטת מערב אנגליה (UWE), הוסיף: "מדובר בחלבון קטן מאוד עם תכונות מעניינות, מה שהקשה על הזיהוי שלו ודרש מאיתנו לחקור בכמה כיוונים במקביל כדי לאסוף את כל ההוכחות".
3 צפייה בגלריה
בעזרת ריצוף גנטי של דגימות דם, הצליחו החוקרים לחשוף את הבסיס המולקולרי של מערכת הדם MAL
(צילום: Shutterstock)
כפי שמדגישה ד"ר יהלום, אחד הסיכונים המרכזיים הוא קבלת עירוי דם לא תואם, מה שעלול להוביל לתגובה חיסונית חמורה. "לנוגדן anti-AnWj יש משמעות קלינית ברורה – הוא עלול לגרום לפירוק מיידי של תאי דם אדומים אם מתקבלת מנת דם לא מתאימה. עם זאת, אין ראיות לכך שהוא גורם למחלה המוליטית של העובר והיילוד".
היכולת להבחין בין היעדר תורשתי של האנטיגן לבין דיכוי זמני שלו היא קריטית. לדבריה, "הבדל זה מאפשר התאמה מדויקת של מנות דם נדירות והפחתת סיכונים חמורים, הן בתרומות דם והן בטיפולים קליניים".
מעבר להשלכות הקליניות המיידיות, חלבון MAL עשוי לשחק תפקידים נוספים. מחקרים קודמים הצביעו על כך שהוא משמש כקולטן לחיידקים כמו Haemophilus influenzae ולטוקסין של Clostridium perfringens. מחקרים עתידיים עשויים לחשוף תפקידים ביולוגיים נוספים שבהם החלבון הזה מעורב.
"זה מחקר שמדגיש את חשיבותו של שיתוף פעולה בינלאומי", מסכמת ד"ר יהלום. "לא רק לצורך זיהוי תורמים נדירים והקצאת מנות דם, אלא גם להבנה עמוקה יותר של תהליכים ביולוגיים שקשורים לא רק לתאי דם אדומים – אלא לגוף כולו".
