מחקר חדש מהאוניברסיטה העברית מגלה כיצד לחץ נפשי שחוות אימהות במהלך ההיריון משפיע על התינוקות ברמה המולקולרית – עם הבדלים בולטים בין בנים לבנות.
המחקר, שפורסם בכתב העת Molecular Psychiatry בחן את השפעתו של לחץ נפשי של האם במהלך ההיריון (Perceived Prenatal Stress – PPS) ומצא כי הוא מסוגל "לתכנת מחדש" מסלולים מולקולריים חשובים בגופו של העובר, ובמיוחד את המערכת הכולינרגית שאחראית על ויסות תגובות לחץ ודלקת.
"מצאנו כי עוד לפני שהתינוקות נושמים את נשימתם הראשונה, הלחץ שחוותה אימם במהלך ההיריון יכול לעצב את הדרך שבה גופם ינהל מצבי לחץ בעתיד, ומצאנו הבדלים משמעותיים בין תינוקות בנים לבנות", אומרת פרופ' חרמונה שורק שביצעה את המחקר עם הדוקטורנית שני וקנין-טריידל ממרכז אדמונד ולילי ספרא למדעי המוח.
שינויים תלויי-מין
במסגרת המחקר נותחו דגימות הדם של תינוקות שנולדו לאימהות שדיווחו על רמות לחץ גבוהות בשליש האחרון של ההיריון. הנבדקות מילאו את שאלון הדחק הנתפס (PSS-10), וכל מי שציון הלחץ שלהן עלה על 19 סווגה לקבוצת הסטרס.
דגימות הדם למחקר נאספו מיותר מ-120 זוגות אם-תינוק, מתוך אוכלוסייה של נשים בגילי 18–45 עם היריון יחיד, שגויסו בגרמניה בין 2016 ל-2018. הדם נאסף מחבל הטבור ומדם ורידי של האם בלידה, עבר סרכוז והוקפא בטמפרטורות נמוכות במיוחד (עד −80°C), ולאחר מכן הועבר לניתוח במעבדות האוניברסיטה העברית.
פרופ' חרמונה שורק צילום: Yosef Adestהחוקרים התמקדו במולקולות RNA קטנות מסוג tRNA fragments (tRFs), המווסתות את ביטוי הגנים בדומה לMicro-RNA. מתוך כלל הדגימות, רק 35 עברו ריצוף RNA קצר, בהתאם לאיכות הביולוגית של המדגם ולאחר סינון לפי קריטריונים של לידה רגילה. הממצאים היו מפתיעים: הלחץ לא השפיע רק על מולקולות בודדות – אלא על משפחות שלמות של tRFs, ובעיקר על אלו שמקורן ב-DNA המיטוכונדריאלי, האחראי על ייצור האנרגיה בתאים.
השינויים בקרב הנבדקים היו תלויי-מין. בנות הראו את השינויים הדרמטיים ביותר ברנ"א – כולל ירידה כמעט מוחלטת ברמות של tRFs מיטוכונדריאליים מסוימים. מולקולות אלו, שכונו "CholinotRFs", מכוונות לגנים האחראים על ייצור אצטילכולין – מוליך עצבי חיוני לתפקוד המוח ולוויסות מערכת החיסון.
4 צפייה בגלריה
השפעת הסטרס בהיריון ניכרת ברמה המולקולרית – בעיקר במסלולים הקשורים לתפקוד המוח
(צילום: Shutterstock)
בנוסף, נמדדו גם רמות האנזים אצטילכולינאסטראז (AChE), המפרק אצטילכולין. נמצא כי תינוקות לאימהות שסבלו מלחץ נפשי – ובעיקר תינוקות בנים – ביטאו רמות גבוהות יותר של AChE, מה שמעיד על חוסר איזון במערכת תגובות הלחץ שלהם כבר בלידה, ומרמז על כך שהאפקט החזק של הרנ"א אצל התינוקות הבנות יכול להוות אפקט הגנה מהשפעות הלחץ האימהי.
האם ניתן היום להשתמש בפרופיל ה-CholinotRF ככלי אבחון מעשי, או שזה עדיין בשלב מחקרי בלבד?
"פיתוח כלי אבחון מתוקף מחייב בדיקות מעמיקות באוכלוסיות גדולות יותר, ואישור רפואי של איכות הבדיקה", אומרת וקנין-טריידל. "למיטב ידיעתנו, השימוש ב-CholinotRFs ככלי לאבחון סטרס בהיריון הוא חדשני ולא נעשה לפני כן, לכן דרושים עוד מחקרים על מאגרים גדולים יותר של דם טבורי כדי להביא את הממצאים מהמחקר במעבדה לקליניקה".
שני וקנין-טריידל צילום: יעל פרילוצקיהאם יש תוכניות להרחבת המחקר לאוכלוסיות נוספות – כמו הריונות בסיכון או נשים עם דיכאון קליני?
לדברי וקנין-טריידל, עצם הגדלת האוכלוסייה הנבדקת ירחיב גם את המנעד של התסמינים הקליניים הכלולים. "המטרה של המחקר שלנו הייתה לתת מענה דווקא לאותן נשים שסובלות מרמות גבוהות של סטרס אבל אינן מאובחנות קלינית בדיכאון או חרדה, ולכן לא תמיד יהיו במעקב שיוכל לצפות את ההשפעות עליהן ועל התינוק".
נמצא אפקט מגן אצל ילדות – מה מסביר את ההבדלים המגדריים שנמצאו בתגובה ללחץ?
"חשוב להדגיש שבגלל שהמחקר מתרכז בנקודת זמן אחת, הלידה, קשה לנו להגיד שהאפקט שאנו רואים הוא בוודאות אפקט של הגנה", משיבה וקנין-טריידל. "עם זאת, כבר שנים שאנו יודעים שתינוקות זכרים הם רגישים יותר, במיוחד בשנה הראשונה לחייהם. ההסבר לכך עוד לא ידוע, אך יש תיאוריות שמקשרות זאת להבדלים בין שליה זכרית, שמתעדפת גדילה של העובר על חשבון האם, לבין שליה נקבית, שמתעדפת שיווי משקל בין האם והעוברה (כיוון שהשליה מורכבת מהתאים של העובר עצמו, גם היא מכילה תאים עם כרומוזומים XX לבנות ו-XY לבנים)".
4 צפייה בגלריה
השפעות גנטיות של סטרס אימהי: מולקולות RNA בעובר מגיבות למתח כבר ברחם
(צילום: Shutterstock)
לכך מתווסף ההבדל באפקטים שראינו, מסבירה וקנין-טריידלר: תינוקות בנים הראו אפקט חזק יותר בעלייה בפעילות של חלבונים כולינרגים שעל-ידי פירוק אצטילכולין מעודדים דלקת, בעוד שהתינוקות הבנות הראו תגובה חזקה יותר ב-tRFs שמעכבים את החלבונים הללו וכך יכולים למנוע דלקת".
השלכות נפשיות על הילדים
שינויים מולקולריים אלו עשויים להסביר מדוע ילדים שנחשפו ללחץ אימהי גבוה במהלך ההיריון נמצאים בסיכון גבוה יותר לפתח קשיים נוירו-התפתחותיים או נפשיים בהמשך חייהם.
באמצעות שימוש באלגוריתמים של למידת מכונה, הצליחו החוקרים לזהות במדויק אם ילדות נחשפו ללחץ אימהי במהלך ההיריון, על פי פרופיל ה-CholinotRF שלהן – ברמת דיוק של 95%. ממצא זה פותח אפשרות לכלים חדשים לאבחון מוקדם של השפעות הלחץ, ואף להתערבויות טיפוליות מונעות.
"מחקר זה מספק הצצה חשובה לאופן שבו המצב המנטלי של האם בהיריון משפיע על תגובת הלחץ של התינוק שלה, כפי שראינו כבר בתגובה ללידה עצמה", מסבירה וקנין-טריידל. "הוא מדגיש את החשיבות הקריטית של בריאות הנפש של נשים במהלך ההיריון ומציע נקודת אבחון מוקדמת לתינוקות כדי לספק את התמיכה שהם זקוקים לה החל מהרגע הראשון".
האם ניתן ליישם את הממצאים האלה לפיתוח טיפולים או התערבויות שיכולות להפחית את ההשפעה של סטרס אימהי במהלך ההיריון?
לכך משיבה וקנין-טריידל כי התשובה הקצרה היא שמדובר בשאלה נפרדת שמחייבת מחקר נוסף על-ידי רופאים ופסיכולוגים. "הממצאים שלנו מתרכזים בעיקר בתגובה המולקולרית שנראתה בדם הטבורי של התינוק, בתגובה לסטרס של האם. בהסתכלות על הדם של האימהות במחקר ראינו תגובה שונה וחזקה פחות מזאת שנראתה אצל התינוקות, ככל הנראה בגלל שדגימות הדם של האימהות נלקחו בשלבים מוקדים של מהלך הלידה ולא אחריה כמו במקרה של הדם הטבורי".
4 צפייה בגלריה
במעבדות האוניברסיטה נותחו דגימות דם טבורי כדי לחשוף את ההשפעות המולקולריות של סטרס אימהי. אילוסטרציה
(צילום: Shutterstock)
החוקרות מעריכות כי ההשפעות שנמצאו אצל האימהות היו בעיקר של הסטרס הפסיכולוגי הכרוני של מהלך ההיריון, ללא ההשפעה שלו על התגובה לסטרס האקוטי של הלידה, כפי שנראתה בדם הטבורי. כלומר, הממצאים של המחקר יוכלו לתרום לפיתוח טיפולים או התערבויות בתינוק עצמו לאחר הלידה, ופחות בשלב ההיריון.
שני וקנין-טריידל: "מטרת המחקר היא להעלות מודעות עבור אותן אימהות שהלחץ שלהן גבוה מהרגיל, מצד אחד כדי שיוכלו לקבל את העזרה הנחוצה להן כבר במהלך ההיריון, ומהצד השני לייצר כלי לזיהוי התינוקות המושפעים בשלב המוקדם ביותר ולפתוח את החלון להתערבות ולטיפול"
"מה גם שהתערבויות במהלך ההיריון הן מורכבות יותר ויכולות להיות בעלות השלכות לא רצויות", היא מוסיפה, "המטרה שלנו הייתה לאבחן את התינוקות שהושפעו מהסטרס של האם בשלב המוקדם ביותר, בלידה עצמה, כדי לאפשר מעקב ותמיכה בעת הצורך וכדי לתמוך בהתפתחות התקינה שלהם".
מה המסר הכי חשוב מהמחקר הזה עבור נשים בהיריון – ובפרט עבור רופאים ואנשי טיפול?
"חשוב לדעת שמתח בזמן ההיריון עובר גם לעוברים ולהתייחס לאפשרות הזו גם לאחר הלידה", אומרת וקנין-טריידל. "אבל רמה מסוימת של סטרס פסיכולוגי תמיד תהיה קיימת אצל האם בהיריון, אי אפשר להימנע מזה. המטרה שלנו היא לא להגיד לאימהות שאסור להן להילחץ וכך רק להגביר את הלחץ ותחושות האשמה שהן סובלות מהן, ממש לא. המטרה של המחקר שלנו היא להעלות את המודעות עבור אותן אימהות שהלחץ שלהן גבוה מהרגיל, מצד אחד כדי שיוכלו לקבל את העזרה הנחוצה להן כבר במהלך ההיריון, ומהצד השני לייצר כלי לזיהוי התינוקות המושפעים בשלב המוקדם ביותר ולפתוח את החלון להתערבות וטיפול מוקדם ככל האפשר כדי לתמוך בהתפתחות התקינה של הילד".
