סיפורו של קיי-ג'יי מולדון ריגש לאחרונה את עולם הרפואה: תינוק בן תשעה חודשים מפנסילבניה, שאובחן מיד לאחר הלידה עם מחלה גנטית נדירה וקטלנית בשם CPS1 deficiency, הפך לאדם הראשון בעולם שעבר טיפול גנטי מותאם אישית באמצעות טכנולוגיה חדשנית של עריכה גנטית נקודתית (base editing).
הטיפול, שפותח במיוחד עבורו על בסיס טכנולוגיית CRISPR, תיקן אות גנטית בודדת מתוך הרצף הפגום בכבדו – מבלי לחתוך את ה-DNA כולו – והציל את חייו. כעת, בעוד הרפואה העולמית מציינת את המהלך כרגע היסטורי, שאלנו שניים מהמומחים הבולטים בתחום בישראל: עד כמה באמת מדובר במהפכה? האם הטכנולוגיה זמינה גם כאן? ומה עוד צריך לקרות כדי שתינוקות ישראלים ייהנו מטיפולים דומים?
5 צפייה בגלריה
התינוק קיי-ג'יי הוא האדם הראשון בעולם שעבר טיפול גנטי מותאם אישית באמצעות טכנולוגיית base editing
(צילום: Children's Hospital of Philadelphia)
חלומו של כל קלינאי
"זה מדהים, ממש על סף המדע הבדיוני", אומר פרופ' רונן שפיגל, מנהל המרכז למחלות נדירות ומנהל מחלקת ילדים ב' במרכז הרפואי העמק מקבוצת כללית. "הדבר המיוחד בטיפול שקיבל קיי-ג'יי הוא שהוא תפור למידותיו. לא מדובר בטיפול למחלה – אלא למוטציה הספציפית של אותו תינוק. זה הופך את הכול למורכב הרבה יותר, גם קלינית וגם תעשייתית. לרוב אנחנו מפתחים טיפולים שמיועדים לקבוצה של חולים – עם אותה מוטציה, או לפחות עם אותה מחלה. פה הלכו לתקן את הבסיס הבודד ב-DNA של תינוק אחד – זה דבר שלא היה כדוגמתו".
פרופ' רונן שפיגלצילום: המרכז הרפואי העמקלדבריו, זה החלום של כל קלינאי: לתת טיפול מדויק שמתאים למוטציה הספציפית – ולא איזשהו פתרון כללי שעלול להיות פחות יעיל או לגרום לתופעות לוואי מיותרות. ואכן, גם בישראל כבר קיימים טיפולים גנטיים, כמו זה שניתן לתינוקות עם מחלת ניוון שרירים מסוג SMA, שבו מוחדר גן תקין בעזרת וקטור (וירוס מוחלש) – אך בניגוד למקרה האמריקני, אלו עדיין טיפולים שמכוונים לקבוצות חולים, לא ליחידים.
"רפואה מותאמת אישית במלוא מובן המילה"
"עריכה גנטית רגילה, כמו CRISPR, מתבצעת בדרך כלל על-ידי חיתוך של הגן הפגום", מסביר פרופ' דן פאר, ראש המעבדה לננו-רפואה וסגן נשיא למחקר ופיתוח באוניברסיטת תל אביב. "התרופה הראשונה שאושרה בטכנולוגיה הזו, בשם Casgevy, נועדה לטיפול באנמיה חרמשית ובבטא-תלסמיה – שם חותכים גן בתאי גזע של המטופל מחוץ לגוף, מתקנים את הפגם ומחזירים אותם למטופל".
לדבריו, מה שנעשה במקרה של קיי-ג'יי הוא צעד נוסף קדימה: עריכה נקודתית, המכונה base editing – כלומר, תיקון של אות גנטית בודדת, מבלי לחתוך את ה-DNA. "זה נשמע פשוט, אבל זה מורכב מאוד. צריך לדעת בדיוק איפה לתקן, באיזה נוקלאוטיד, בלי לגרום נזק לרצף הגנטי כולו. זו רפואה מותאמת אישית במלוא מובן המילה". צפו בסרטון שממחיש בתלת-ממד כיצד עובדת טכנולוגיית base editing:
הטכנולוגיה עצמה נשענת על מנגנון ביולוגי שהתגלה במערכת החיסון של חיידקים, והוליד את טכנולוגיית CRISPR – שבשנת 2020 זיכתה את החוקרות פרופ' עמנואל שרפנטייה ופרופ' ג'ניפר דאודנה בפרס נובל לכימיה, על פיתוח "כלי גזירה גנטי" מהפכני שמאפשר לחתוך ולתקן DNA בדיוק חסר תקדים. השתיים היו החוקרות הראשונות שהצליחו להפוך את מערכת CRISPR-Cas9 הביולוגית, שפועלת בטבע להגנה מפני וירוסים, לכלי מדעי הנשלט על-ידי האדם – מה שסלל את הדרך למהפכה גנטית עולמית, כולל טיפולים כמו זה שקיבל התינוק קיי-ג'יי.
פרופ' דן פארצילום: שחר שחר, דוברות אונ' תל אביבמאז גילויה, טכנולוגיית CRISPR חוללה מהפכה של ממש במדעי החיים. בנוסף לשימושים רפואיים, היא משמשת כיום גם בתחומים כמו חקלאות (ליצירת זנים עמידים למחלות ומזיקים), ביולוגיה סינתטית, ואף באבחון מהיר של מחלות זיהומיות. חוקרים משתמשים בה כדי "לכבות" גנים, לתקן מוטציות תורשתיות, ולחקור לעומק את תפקוד הגנום.
פרופ' דן פאר: "אני מאמין ומקווה שבעתיד נוכל לתקן גנים לפי דרישה. אנחנו מתקרבים ליכולת להחליף מקטעים שלמים, לא רק בסיס אחד. אולי בעתיד נוכל להחליף גן שלם פגום – ולרפא מחלות שנחשבו עד היום גזרת גורל"
בשנים האחרונות החלו להופיע גם גרסאות מתקדמות של CRISPR – כמו CRISPRa ו-CRISPRi – שאינן חותכות את ה-DNA אלא רק מפעילות או מדכאות גנים, באופן זמני והפיך. המשמעות: שליטה גנטית עדינה יותר, ללא שינויים בלתי הפיכים. המגוון העצום של היישומים הפוטנציאליים הופך את CRISPR לא רק לכלי טיפולי – אלא גם למחולל ידע עצום על הדרך שבה גנים פועלים ומשפיעים על מחלות.
5 צפייה בגלריה
CRISPR: "כלי גזירה גנטי" מהפכני שמאפשר לחתוך ולתקן DNA בדיוק חסר תקדים
(צילום: Shutterstock)
הטיפול הספציפי שניתן לתינוק האמריקני כלל עירויים של מיליארדי "עורכים גנטיים", ארוזים בתוך ננו־חלקיקים (lipid nanoparticles), שהועברו ישירות לווריד. מערכת ההובלה – אותה מערכת מוכרת מחיסוני הקורונה – סייעה להביא את המטען הגנטי אל הכבד, שם בוצע התיקון. כל התהליך, משלב הפיתוח ועד ההזרקה, ארך שישה חודשים בלבד – פרק זמן שנחשב שיא עולמי בתחום.
ומה עם הסיכונים?
שני הפרופסורים מסכימים כי עריכה גנטית היא טכנולוגיה פורצת דרך – אך לא נטולת סיכונים. "תמיד קיים סיכון לעריכה לא מדויקת, למוטציות בלתי צפויות, ואפילו להתפתחות של סרטן", מבהיר פרופ' פאר. "לכן יש זהירות רבה בביצוע הטיפולים האלה, במיוחד כשמדובר בבני אדם. אבל צריך לזכור: במקרה הזה, האלטרנטיבה הייתה מוות ודאי בתוך ימים – ולכן ההחלטה לטפל הייתה אמיצה, אך סבירה".
5 צפייה בגלריה
זוכות פרס הנובל בכימיה לשנת 2020: פרופ' ג'ניפר דאודנה (מימין) ופרופ' עמנואל שרפנטייה
(צילום: AFP)
גם פרופ' שפיגל מדגיש את חשיבות ההסבר להורים לפני מתן טיפול ניסיוני מסוג כזה. לדבריו, כאשר מדובר במחלות קשות ומסכנות חיים, רוב ההורים מבינים את הסיכון ונותנים הסכמה. "הגישה האתית היא להציג את כל התמונה: מה צפוי לקרות בלי טיפול, מהם הסיכונים ומה התקווה שהטיפול מביא. הרבה פעמים אנחנו מציינים שהטיפול כבר נוסה במדינות אחרות – או לפחות בבעלי חיים – ושאנחנו סבורים שבסבירות גבוהה המקרה הגרוע ביותר הוא שהוא לא יעזור, אבל קרוב לוודאי שלא יגרום נזק. וזה עושה הבדל בגישה".
האם נראה טיפולים דומים גם בישראל?
כאן מגיעה האבחנה הברורה בין היכולת המדעית לבין היישום הקליני. "הטכנולוגיה קיימת בארץ", מדגיש פרופ' פאר, "אבל אנחנו עדיין לא מיישמים אותה בבני אדם. יש מעבדות מחקר מצוינות, ואנחנו עושים את זה על חיות מעבדה – אבל אין בארץ תעשייה שלמה שמסוגלת לבצע את כל תהליך הפיתוח, הייצור, ההובלה וההזרקה כמו שעשו במקרה הזה. בארצות הברית יש חברות כמו Beam Therapeutics שזה כל תחום ההתמחות שלהן. בישראל עדיין לא".
5 צפייה בגלריה
טכנולוגיית CRISPR: "מספריים גנטיים" שמאפשרים לחתוך ולתקן את הקוד הגנטי בדיוק מרבי
(צילום: Shutterstock)
למרות שהיישום הקליני בישראל עדיין מוגבל, פרופ' פאר מזכיר כי דווקא מהמעבדה שלו באוניברסיטת תל אביב יצאו כמה מהמהלכים הראשונים בעולם בתחום. "היינו הראשונים שהראו שאפשר לחתוך גנים של סרטן בעזרת טכנולוגיית CRISPR, ובנינו על כך תוכנית פיתוח שהובילה להקמת חברה בארצות הברית – עם מרכזים בבוסטון ובסן דייגו – שממסחרת את הטכנולוגיה לכיוונים חדשים, כולל טיפולים לסרטני דם ולמחלות קשות נוספות", הוא מספר.
פרופ' שפיגל סבור שישראל תראה טיפולים גנטיים חדשים בשנים הקרובות – אך עריכה גנטית מותאמת אישית עדיין תידחה מעט. "יש כמה אסטרטגיות בטיפולים גנטיים: למשל השתלה של גן חסר בעזרת וקטור – שזה כבר קיים, או מניפולציות שמבצעות 'עוקף' למוטציה – כלומר שיפור המצב מבלי לתקן את הבסיס הגנטי עצמו. העריכה הגנטית – לתקן את הגן ממש – זה החלק שייקח עוד זמן".
5 צפייה בגלריה
"תהליך שלוקח שנים". התרופה שיוצרה עבור התינוק קיי-ג'יי
(צילום: Children's Hospital of Philadelphia)
לדבריו, כדי שזה יקרה, חייבים לבצע ניסויים קליניים כדי לוודא שזה בטוח במאה אחוזים. מתחילים בחיות, ממשיכים במתנדבים בריאים – ורק אחר כך בילדים חולים. "זה תהליך שלוקח שנים", הוא מציין.
למרות האתגרים, שני המומחים שומרים על אופטימיות. "אני מאמין ומקווה שבעתיד נוכל לתקן גנים לפי דרישה", אומר פרופ' פאר. "אנחנו מתקרבים ליכולת להחליף מקטעים שלמים, לא רק בסיס אחד. אולי בעתיד נוכל להחליף גן שלם פגום – ולרפא מחלות שנחשבו עד היום גזרת גורל".
פרופ' שפיגל מסכם בגישה זהירה אך נלהבת: "הכיוון ברור. גם אם הדרך עוד ארוכה – אנחנו צועדים לעבר רפואה מדויקת יותר, מותאמת אישית באמת. המקרה של קיי-ג'יי הוא אולי הראשון מסוגו – אבל הוא לא יהיה האחרון".
